马西替坦 | 441798-33-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 马西替坦
• 中文别名: N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺；马昔腾坦；马西腾坦
• 英文名称: macitentan
• 英文别名: N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide；N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N’-propylsulfamide；OPSUMIT；5-(4-bromophenyl)-6-[2-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxyethoxy]-N-(propylsulfamoyl)pyrimidin-4-amine
• CAS: 441798-33-0
• 化学式: C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S
• 分子量: 588.28
• InChiKey: JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  692.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.675
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.4 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

Macitentan被CYP 3A4（主要）和CYP 2C19（次要）代谢成活性代谢物。

Macitentan is metabolised to an active metabolite by CYP 3A4 (major) and CYP 2C19 (minor).

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

Macitentan与血清转氨酶升高率低（0%至4%）有关，在临床试验中，这一比率与接受安慰剂的人群相似。这些升高通常是轻微的、暂时的，并且不伴随症状，但在至少一项长期研究中，有2%的受试者（对照组为0.4%）的升高超过了上限正常值（ULN）的8倍。因此，产品标签建议病人在开始治疗前进行血清酶检测，并提醒病人在治疗期间可能出现肝脏损伤及其症状。尽管尚未有公开发表的关于macitentan引起黄疸的临床明显肝损伤的报告，但其使用范围有限。其他内皮素受体拮抗剂（如bosentan、sitaxentan）已与多起急性肝损伤有关，其中一些情况严重。疾病的发作通常在开始使用bosentan后1至6个月内，酶谱模式通常是肝细胞型或混合型。免疫过敏特征不存在，自身抗体缺失或低滴度存在。Macitentan和ambrisentan尚未与类似病例有关联。

Macitentan is associated with a low rate of serum aminotransferase elevations (0% to 4%) that, in clinical trials, was similar to the rate among placebo recipients. These elevations were usually mild, transient and not associated with symptoms, but were above 8 times the ULN in 2% of subjects (vs 0.4% of controls) in at least one long term study. For these reasons, the product label recommends that patients have serum enzymes tested before starting therapy and be alerted to the possibility and symptoms of liver injury during therapy. While there have been no published reports of clinically apparent liver injury with jaundice associated with macitentan, it has had limited general use. Other endothelin receptor antagonists (bosentan, sitaxentan) have been linked to several instances of acute liver injury, some of which have been severe. The onset of illness was usually within 1 to 6 months of starting bosentan and the enzyme pattern was typically hepatocellular or mixed. Immunoallergic features were not present and autoantibodies absent or present in low titer. Macitentan and ambrisentan have not been linked to similar cases.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

Macitentan 具有胚胎-胎儿毒性的黑盒警告。必须对所有育龄女性采取特殊预防措施，孕妇不得使用 Macitentan。

Macitentan has a black box warning of embryo-fetal toxicity. Special precautions must be taken for all females of child-bearing age, and women who are pregnant must not be given macitentan.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Macitentan 大于99%与血浆蛋白结合，这些蛋白主要是白蛋白。

Macitentan is >99% bound to plasma proteins, which are mainly albumin

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Macitentan口服给药，大约需要8小时才能达到最高血浆浓度。

Macitentan is administered orally, and it take about 8 hours for maximum plasma concentrations to be reached.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

通过尿液排除了50%，通过粪便排除了24%。

Eliminated 50% through urine and 24% through feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Macitentan的分布体积为50升。

Macitentan has a volume of distribution of 50L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

清除数据未找到。

Clearance data was not found.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

马西替坦（Macitentan）是一种非手性的磺胺嘧啶类衍生物，体外研究表明它具有口服活性，并能阻断内皮素（ETA和ETB受体）诱导的气管和大动脉中的血管收缩。该药物由瑞士Actelion Pharmaceuticals公司研发并于2013年10月18日被FDA批准首先在美国上市，主要用于治疗肺动脉高压（PAH），商品名为Opsumit。与其它治疗PAH的药物相比，马西替坦主要通过减缓疾病进展来发挥作用，可以显著降低PAH患者的发病率和死亡率。

合成路线

马西替坦的合成方法主要有两种：

1. N-丙胺基磺酰胺 (2) 在叔丁醇钾存在下制得 N-丙胺磺酰胺钾 (3)，在DMSO 中与 5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(4) 发生胺化反应，生成 N-[5-(4-溴苯基 )-6-氯-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺 (5)，在钠氢作用下与乙二醇发生醇解反应制得 N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(6)。 该中间体6 在钠氢作用下与 5-溴-2-氯嘧啶 (7) 发生缩合反应生成1。此合成路线简洁，但工艺中多处采用危险试剂钠氢，在放大生产时具有安全隐患，并且对反应条件要求苛刻。

2. 胺解得到的中间体5 与羟乙基叔丁醚 (8) 发生醇解制得 N-[5-(4- 溴苯基 )-6-(2-叔丁基氧基乙氧基 )-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺 (9)，9 在四氯化钛条件下经过醚解脱除叔丁基得 6，6 再与 5-溴-2-氯嘧啶(7) 发生缩合反应生成1。 该合成路线虽然复杂度较高，但在某些情况下可能更加灵活。

药物成分

马西替坦片包含以下辅料：水乳糖、微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、聚维酮(PVP)K30、硬脂酸镁和Tween-80等。

意义

PAH因其病因复杂多变，治疗一直是医学界的难题。随着对内皮素（ET-1）的研究发现，内皮素受体拮抗剂已经成为治疗PAH的新型药物。马西替坦作为一种新型的非选择性内皮素受体拮抗剂，能够有效改善PAH患者病情和生活质量，并延缓疾病进展，其不良反应较少，有望在PAH的治疗中发挥至关重要的作用。

参考文献

1. 孙银银, 董堃华, 王铁闯, 倪峰, 李建其. 马西替坦片剂的研制及质量评价[J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48(03): 400-405.
2. 倪峰, 吴茂江, 黄雷, 王军辉, 潘登, 李建其. 马西替坦的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2016, 47(08): 985-987.
3. 潘晓菲, 谭初兵, 时丽丽, 李晓博, 汤立达. 新型肺动脉高压治疗药物马西替坦[J]. 中国新药杂志, 2014, 23(01): 3-5+10.

用途

肺动脉高压药

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  马西替坦 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基氨基磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  使用液相色谱/质谱法在各种胁迫条件下表征Macitentan的降解产物。

  摘要：

  理由对候选药物进行压力测试是药物发现和开发过程中的重要步骤。药物中降解产物的存在会影响药物制剂的质量以及安全性和功效。因此，必须开发一种有效的分析方法，该方法可用于分离，鉴定和表征药物的所有可能降解产物（DPs）。Macitentan（MT）是一种内皮素受体拮抗剂（ERA）药物，用于治疗肺部高压。按照ICH指南对MT进行了全面的压力测试，以了解药物的降解情况。方法MT承受各种应力条件，例如酸性，碱性，中性水解，氧化，光解和热条件；并使用液相色谱/二极管阵列检测/电喷雾电离高分辨率质谱（LC / DAD / ESI-HRMS）和串联质谱（MS / MS）技术研究了降解产物。使用Accucore C18色谱柱（4.6×150 mm，2.6μm），使用5 mM甲酸铵和乙腈的梯度洗脱液作为流动相，开发了一种高效简单的超高效液相色谱（UHPLC）方法。结果发现MT在酸和碱水解胁迫条件下降解；而在氧化

  DOI：

  10.1002/rcm.8138
• 作为产物：
  描述：

  4-溴苯乙酸甲酯 在 potassium tert-butylate 、 sodium 、 sodium hydride 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基苯胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 173.42h， 生成 马西替坦
  参考文献：
  名称：

  的发现ñ - [5-（4-溴苯基）-6- [2 - [（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基] -4-嘧啶基] - ñ '-propylsulfamide（美西特田），一种口服活性，强效双重内皮素受体拮抗剂

  摘要：

  从波生坦（1）的结构开始，我们着手于一项药物化学程序，旨在鉴定具有高口服功效的新型有效的双重内皮素受体拮抗剂。这导致发现了一系列新的烷基磺酰胺取代的嘧啶。其中，化合物17（macitentan，ACT-064992）引起了人们的特别关注，因为它是对ET B受体具有显着亲和力的ET A的有效抑制剂，并且在高血压Dahl盐敏感性大鼠中显示出优异的药代动力学特性和高体内功效。化合物17成功完成了一项肺动脉高压的长期III期临床试验。

  DOI：

  10.1021/jm3009103

文献信息

• PYRIMIDINE SULFAMIDE DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD AND MEDICAL APPLICATION THEREOF
  申请人：SHIJIAZHUANG SAGACITY NEW DRUG DEVELOPMENT CO., LTD.

  公开号：US20200283425A1

  公开（公告）日：2020-09-10

  Disclosed are a series of pyrimidine sulfamide compounds and applications thereof in preparing a drug for a disease related to an ET A receptor antagonist. In particular, disclosed is a derived compound represented by formula (I) or a tautomer or pharmaceutically acceptable composition thereof.

  揭示了一系列嘧啶磺胺化合物及其在制备与ET受体拮抗剂相关疾病的药物中的应用。具体地，揭示了由式(I)表示的衍生化合物，或其互变异构体或药用可接受的组合物。
• Improved and single-pot process for the synthesis of macitentan, an endothelin receptor antagonist, via lithium amide-mediated nucleophilic substitution
  作者：Kunal M. Jagtap、Navnath C. Niphade、Chandrashekhar T. Gaikwad、Gorakshanath B. Shinde、Raghunath B. Toche、Divyesh R. Joshi、Vijayavitthal T. Mathad

  DOI：10.1007/s00706-017-2098-2

  日期：2018.3

  AbstractAn improved, simple, efficient, and telescoped synthesis of macitentan, an endothelin receptor antagonist, starting from 5-(4-bromophenyl)-4,6-dichloropyrimidine in an overall yield of around 62% is described. Graphical abstract

  摘要描述了从5-（4-溴苯基）-4,6-二氯嘧啶开始的内皮素受体拮抗剂macitentan的改进，简单，有效和可伸缩合成，总收率约为62％。 图形概要
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF MACITENTAN<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DE MACITENTANE
  申请人：LAURUS LABS PRIVATE LTD

  公开号：WO2017093903A1

  公开（公告）日：2017-06-08

  The present invention relates to an improved process for the preparation of macitentan and pharmaceutical acceptable salts thereof. Further present invention also relates to methylene chloride solvate of macitentan and their use in the preparation of pure macitentan.

  本发明涉及一种改进的制备马西替坦及其药用可接受盐的方法。此外，本发明还涉及马西替坦的氯甲烷溶剂结晶体及其在制备纯马西替坦中的应用。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF MACITENTAN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE MACITENTAN
  申请人：SHILPA MEDICARE LTD

  公开号：WO2017191565A1

  公开（公告）日：2017-11-09

  The present invention relates to a process for the preparation of N-[5-(4-Bromophenyl)- 6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'propylsulfamide or Macitentan of Formula (I). The present invention further relates to a process for the preparation highly pure N-[5- (4-Bromophenyl)-6- [2- [(5 -bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy] -4-pyrimidinyl] - N'propylsulfamide or Macitentan of Formula (I). Said substantially pure Macitentan is useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of cardiac disorders.

  本发明涉及一种制备N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'丙基磺酰胺或式(I)的过程。本发明还涉及一种制备高纯度N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'丙基磺酰胺或式(I)的过程。所述基本纯净的马西替坦在制备用于治疗心脏疾病的药物组合物中非常有用。
• A Novel Synthesis of Macitentan, an Endothelin Receptor Antagonist
  作者：Majid Nami、Sara Nasiri Sovari、Yaghoub Haghighatnia、Minoo Dabiri、Peyman Salehi

  DOI：10.1080/00304948.2017.1320921

  日期：2017.5.4

  Macitentan (systematic name N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy] ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide, 5, Scheme 1) is an endothelin receptor antagonist (ERA) approved by the...

  Macitentan (系统名称 N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，5，方案1)是一种内皮素受体拮抗剂 (ERA)，已获...