（S）-3-（2-（二氟甲基）吡啶-4-基）-7-氟-3-（3-（嘧啶-5-基）苯基）-3H-异吲哚-1-胺 | 1227163-84-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: （S）-3-（2-（二氟甲基）吡啶-4-基）-7-氟-3-（3-（嘧啶-5-基）苯基）-3H-异吲哚-1-胺
• 英文名称: AZD3839
• 英文别名: (1S)-1-(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)-4-fluoro-1-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-1H-isoindol-3-amine；(S)-1-(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)-4-fluoro-1-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-1H-isoindol-3-amine；(3S)-3-[2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl]-7-fluoro-3-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)isoindol-1-amine
• CAS: 1227163-84-9
• 化学式: C₂₄H₁₆F₃N₅
• 分子量: 431.42
• InChiKey: MRXBCEQZNKUUIP-DEOSSOPVSA-N

物化性质

• 沸点：
  596.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：125 mg/mL（289.75 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  77
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

AZD3839是一种有效的选择性BACE1抑制剂，其Ki值为26.1 nM，并且比作用于BACE2的选择性高14倍。其处于一期临床阶段。

靶点

Target	Value
BACE1 (Cell-free assay)	26.1 nM (Ki)

体外研究

在SH-SY5Y细胞中，AZD3839有效降低了Aβ40水平，其IC50值为4.8 nM，并减少了sAPPβ的形成，IC50值为16.7 nM。此外，在C57BL/6小鼠初级皮层神经元、N2A细胞和Dunkin-Hartley豚鼠初级皮层神经元中，AZD3839也分别降低了Aβ40水平，其IC50值分别为50.9 nM、32.2 nM 和 24.8 nM。在体外实验中，AZD3839还引起了BACE1抑制，细胞试验中的IC50值为16.7 nM。

体内研究

在C57BL/6小鼠中，AZD3839（69 mg/kg, p.o.）表现出剂量和时间依赖性的血浆和大脑Aβ减少。此外，在豚鼠和非灵长类动物中，AZD3839也抑制了Aβ的产生。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  （S）-3-（2-（二氟甲基）吡啶-4-基）-7-氟-3-（3-（嘧啶-5-基）苯基）-3H-异吲哚-1-胺 、 富马酸 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 528.0h， 生成 (S)-1-(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)-4-fluoro-1-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-1H-isoindol-3-amine hemifumarate
  参考文献：
  名称：

  HEMIFUMARATE SALT

  摘要：

  本发明涉及化合物(1S)-1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-1H-异吲哚-3-胺的半富马酸盐及其A型物形式和其制药组合物。此外，本发明涉及治疗和/或预防与Aβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样物质血管病，如但不限于脑淀粉样物质血管病或遗传性脑出血，与认知障碍相关的疾病，如但不限于轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病或痴呆症，包括混合血管性和退行性起源的痴呆症、早老性痴呆症、老年性痴呆症和与帕金森病、进行性核上性麻痹或皮质基底节变性相关的痴呆症的治疗方法。

  公开号：

  US20110281894A1
• 作为产物：
  描述：

  AZD3839 在 Chiracel OD 作用下， 以 甲醇 、 二氧化碳 、 二乙胺 为溶剂， 生成 (1R)-1-(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)-4-fluoro-1-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-1H-isoindol-3-amine 、 （S）-3-（2-（二氟甲基）吡啶-4-基）-7-氟-3-（3-（嘧啶-5-基）苯基）-3H-异吲哚-1-胺
  参考文献：
  名称：

  NEW COMPOUNDS 578

  摘要：

  本发明涉及式(I)的新化合物及其药物组合物。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防与Aβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病，进行性上核性麻痹或皮层基底变性相关的痴呆有关的治疗方法。

  公开号：

  US20100125082A1

文献信息

• Substituted Isoindoles
  申请人：HOLENZ Jörg

  公开号：US20110319426A1

  公开（公告）日：2011-12-29

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) and their pharmaceutical compositions. In addition, the present invention relates to therapeutic methods for the treatment and/or prevention of Aβ-related pathologies such as Downs syndrome, β-amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI (“mild cognitive impairment”), Alzheimer Disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer disease or dementia including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy or cortical basal degeneration.

  本发明涉及式（I）的新型化合物及其制药组合物。此外，本发明涉及治疗和/或预防与Aβ相关的病理学，例如唐氏综合症、β-淀粉样蛋白血管病，例如脑淀粉样血管病或遗传性脑出血，与认知障碍有关的疾病，例如轻度认知障碍（MCI）、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合的血管性和退行性起源的痴呆症、老年前期痴呆症、老年痴呆症和与帕金森病、进行性核上性麻痹或皮质基底节变性有关的痴呆症的治疗方法。
• Combining BACE1 Inhibitors With mGluR Agonists For Alzheimer's Disease Therapy
  申请人：University of Connecticut

  公开号：US20210161910A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  Disclosed pharmaceutical compositions including a Beta site APP Cleaving Enzyme (BACE1) inhibitor and an metabotropic glutamate receptor (mGluR) agonist, and methods for use of such compositions to treat Alzheimer's disease (AD), Down's syndrome, Parkinson's disease, vascular dementia, Dementia with Lewy Bodies, dementia, and/or frontal temporal dementia.
• US8030500B2
  申请人：——

  公开号：US8030500B2

  公开（公告）日：2011-10-04
• [EN] NEW COMPOUNDS 578<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS 578
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2010056196A1

  公开（公告）日：2010-05-20

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) and their pharmaceutical compositions. In addition, the present invention relates to therapeutic methods for the treatment and/or prevention of Aβ-related pathologies such as Downs syndrome, β-amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer Disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer disease or dementia including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy or cortical basal degeneration.
• [EN] NOVEL HEMIFUMARATE SALT OF ISOINDOLE COMPOUND ACTING AS BACE INHIBITOR<br/>[FR] NOUVEAU SEL HÉMIFUMARATE DE COMPOSÉ ISOINDOLE FAISANT OFFICE D'INHIBITEUR DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2011142716A1

  公开（公告）日：2011-11-17

  The present invention relates to a hemifumarate salt of the compound (1S)-1-(2- (difluoromethyl)pyridin-4-yl)-4-fluoro-1-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-1H-isoindol-3-amine, Form A thereof and its pharmaceutical compositions. In addition, the present invention relates to therapeutic methods for the treatment and/or prevention of Αβ-related pathologies such as Downs syndrome, β-amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer Disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer disease or dementia including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy or cortical basal degeneration.