秋水仙碱 | 64-86-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 碳氢化合物衍生物 - 环庚三烯酮
• 中文名称: 秋水仙碱
• 中文别名: 秋水仙素
• 英文名称: colchicine
• 英文别名: [3H]-colchicine；N-[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl]acetamide；col；N-[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide
• CAS: 64-86-8
• 化学式: C₂₂H₂₅NO₆
• mdl: MFCD00078484
• 分子量: 399.444
• InChiKey: IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 熔点：
  150-160 °C (dec.)(lit.)
• 比旋光度：
  -250 º (c=1, alcohol)
• 沸点：
  522.37°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2770 (rough estimate)
• 溶解度：
  在水中的溶解度10 mg/mL
• LogP：
  1.300
• 物理描述：
  Colchicine appears as odorless or nearly odorless pale yellow needles or powder that darkens on exposure to light. Used to treat gouty arthritis, pseudogout, sarcoidal arthritis and calcific tendinitis. (EPA, 1998)
• 颜色/状态：
  Pale yellow scales or powder; pale yellow needles when crystallized from ethyl acetate
• 气味：
  Odorless or nearly so
• 蒸汽压力：
  3.2X10-11 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：

  Colchicine able to withstand drying, storage, and boiling.

• 旋光度：
  Specific optical rotation: -429 at 17 °C/D (water, 1.72%); -121 deg at 17 °C/d (concentration by volume = 0.9 g in 100 ml chloroform); max absorption (95% ethanol): 350.5 nm (log epsilon = 4.22), 243 nm (log epsilon = 4.47)
• 分解：
  When heated to decomposition, colchicine emits toxic fumes of carbon monoxide, carbon dioxide, and nitrogen oxides.
• 解离常数：
  pKa = 1.85
• 碰撞截面：
  194.5 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]
• 保留指数：
  3340;3340

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.363
• 拓扑面积：
  83.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

秋水仙碱经历一些肝脏代谢。秋水仙碱在肝脏中部分脱乙酰化。大量的秋水仙碱及其代谢物经历肠肝循环。这可以解释在摄入后5到6小时观察到的第二个血浆峰浓度出现的原因。

Colchicine undergoes some hepatic metabolism. Colchicine is partially deacetylated in the liver. Large amounts of colchicine and of its metabolites undergo enterohepatic circulation. This may explain the occurrence of a second plasma peak concentration observed 5 to 6 hours after ingestion.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在增强型在线液相色谱-精确放射性同位素计数技术的帮助下，在大鼠胆汁中识别出了三种新的秋水仙碱结合代谢物。已知的2-和3-去甲基秋水仙碱（DMCs）除了之前描述的O-葡萄糖苷酸化之外，还经历了O-硫酸盐结合。2-DMC主要发生O-葡萄糖苷酸化，而3-DMC主要产生O-硫酸盐结合物，这表明了第二阶段结合的区域选择性。此外，M1被识别为一种新的谷胱甘肽结合物，并提出了其形成的可能生物转化途径。已知的2-DMC（M6）、3-DMC（M7）、2-DMC葡萄糖苷酸（M4）和新的3-DMC硫酸盐（M3）被确认为主要代谢物。

Three novel conjugation metabolites of colchicine were identified in rat bile facilitated by enhanced on-line liquid chromatography-accurate radioisotope counting. The known 2- and 3-demethylcolchicines (DMCs) underwent O-sulfate conjugation in addition to the previously described O-glucuronidation. 2-DMC was preferably O-glucuronidated, whereas 3-DMC predominantly yielded O-sulfation conjugates, indicating phase II conjugation regiopreferences. Moreover, M1 was identified as a novel glutathione conjugate and a possible biotransformation pathway for its formation was proposed. The known 2-DMC (M6), 3-DMC (M7), 2-DMC glucuronide (M4), and novel 3-DMC sulfate (M3) were confirmed as the major metabolites. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

鉴定：秋水仙碱是一种抗痛风制剂。秋水仙碱可以制成片剂，在一些国家也可以制成注射溶液。秋水仙碱是秋水仙（秋天的藏红花，草地藏红花）的一种生物碱。秋水仙也存在于Gloriosa superba中。秋水仙碱是一种淡黄色的无味粉末或鳞片。暴露在光线下会变暗。秋水仙碱用于治疗急性痛风发作，以减轻疼痛和炎症。它可能长期使用以预防或减少发作的频率。秋水仙碱长期使用可预防发热和复发性多浆膜炎。秋水仙碱在这种状况下有效预防淀粉样变性。秋水仙碱在治疗关节、皮肤和粘膜症状方面已被证明是有效的。秋水仙碱已用于硬皮病和结节病的治疗。人类接触：主要风险和靶器官：秋水仙碱具有多器官毒性。主要的毒性效应与秋水仙碱对细胞分裂的影响有关，表现为腹泻、骨髓抑制、脱发。其他急性效应包括低血容量、休克和凝血障碍，可能导致死亡。临床效应总结：毒性表现出现在摄入或经皮给药后2至12小时的延迟。症状学进展分为三个阶段：第一阶段（第1至3天）胃肠循环阶段：严重的胃肠刺激：恶心、呕吐、腹部绞痛、严重腹泻。脱水、低血容量、休克。可能出现心源性休克，可能导致在头72小时内死亡。低通气、急性呼吸窘迫综合征。第二阶段（第3至10天）骨髓发育不良阶段：骨髓发育不良伴粒细胞缺乏。弥漫性出血的凝血障碍。横纹肌溶解、多发性神经炎、肌病、急性肾衰竭和感染。第三阶段：（10天后）恢复阶段：脱发。进入途径：口服：口服吸收是中毒最常见的原因。经皮：经皮给药后中毒是罕见的，然而，毒性剂量似乎低于口服毒性剂量。一名70岁男子在5天内接受10毫克静脉注射秋水仙碱后出现致命的骨髓发育不良。将秋水仙碱注入阴茎尿道治疗尖锐湿疣后出现多系统反应。吸收途径：口服：从胃肠迅速吸收。摄入后0.5至2小时达到血浆峰浓度。吸收半衰期为15分钟。吸收可能受到pH值、胃内容物和肠蠕动的影响。秋水仙碱不是完全吸收。有重要的肝脏首次通过效应。秋水仙碱分布在一个大于身体的区域内。在严重的肾脏或肝脏疾病中，分布容积较小。秋水仙碱在肾脏、肝脏、脾脏、胃肠壁和白细胞中积累，在心脏、大脑、骨骼肌中似乎被排除。秋水仙碱穿过胎盘，也已在母体中发现。生物半衰期：经皮：单次2毫克静脉给药后，平均血浆半衰期为20分钟。在严重的肾脏疾病中，血浆半衰期增加（40分钟），在严重的肝脏疾病中减少（9分钟）。口服：口服给药后，血浆浓度在0.5至2小时内达到峰值，然后迅速在2小时内下降。血浆半衰期为60分钟。秋水仙碱可能在组织中停留长达10天。代谢：秋水仙碱在肝脏经历一些代谢。秋水仙碱在肝脏部分脱乙酰化。大量的秋水仙碱及其代谢物经历肠肝循环。这可以解释摄入后5至6小时观察到的第二个血浆峰浓度。消除途径：秋水仙碱以原形（10至20%）或代谢物形式排泄。口服：尿排泄量占给药量的16至47%。50至70%的秋水仙碱以原形排出，30至50%为代谢物。在头24小时内排泄了20%的给药量，在头48小时内排泄了27.5%。秋水仙碱在中毒后7至10天内在尿液中检测到。尿排泄在肝功能受损的患者中增加。胆汁：10至25%的秋水仙碱在胆汁中排泄。粪便：大量的药物在粪便中排泄。母乳：秋水仙碱可能通过母乳排出。静脉注射：粪便：静脉给药后，头48小时内10至56%在粪便中排泄。母乳：秋水仙碱可能通过母乳排出。作用方式：秋水仙碱与微管蛋白结合，这阻止了其聚合成微管。结合是可逆的，秋水仙碱-微管蛋白复合物的半衰期为36小时。秋水仙碱损害微管的各种细胞功能：有丝分裂过程中染色体的分离（因为秋水仙碱在有丝分裂中期停止有丝分裂）、阿米巴运动、吞噬作用。有丝分裂阻滯导致腹泻、骨髓抑制和脱发。秋水仙碱可能对肌肉、外周神经系统和肝脏产生直接毒性作用。然而，细胞功能的抑制并不解释严重过量时观察到的所有器官衰竭。药效学

IDENTIFICATION: Colchicine is an antigout preparations. Colchicine is available as tablets and, in some countries, as injectable solutions. Colchicine is an alkaloid of Colchicum autumnale (autumn crocus, meadow saffron). Colchicum is also present in Gloriosa superba. Colchicine is a pale yellow odorless powder or scales. It darkens on exposure to light. Colchicine is used for acute gout attacks to reduce pain and inflammation. It may be used on long-term basis to prevent or reduce the frequency of attacks. Colchicine is used on long-term basis to prevent fever and recurrent polyserositis. Colchicine is effective in preventing the amyloidosis in this condition. Colchicine has been showed to be effective in the treatment of articular, cutaneous and mucosal symptoms. Colchicine has been used in the treatment of scleroderma and sarcoidosis. HUMAN EXPOSURE: Main risks and target organs: Colchicine exerts a multiorgan toxicity. The main toxic effects are related to the effects of colchicine on cellular division and account for diarrhea, bone marrow depression, alopecia. Other acute effects are hypovolemia, shock, and coagulation disturbances, which may lead to death. Summary of clinical effects: Toxic manifestations appear after a delay of 2 to 12 hours following ingestion or parenteral administration. Symptomatology progresses in three stages: Stage I (Day 1 to 3) gastrointestinal and circulatory phase: Severe gastrointestinal irritation: Nausea, vomiting, abdominal cramps, severe diarrhea. Dehydration, hypovolemia, shock. Cardiogenic shock may occur and may result in death within the first 72 hours. Hypoventilation, acute respiratory distress syndrome. Stage II (Day 3 to 10) bone marrow aplasia phase: Bone marrow aplasia with agranulocytosis. Coagulation disorders with diffuse hemorrhages. Rhabdomyolysis, polyneuritis, myopathy, acute renal failure and infections. Stage III: (After 10 day) recovery phase: Alopecia. Routes of entry: Oral: Oral absorption is the most frequent cause of intoxication. Parenteral: Intoxications after parenteral administration are rare, however, the toxic dose appears to be lower than the oral toxic dose. A fatal bone marrow aplasia in a 70 year-old man after 10 mg intravenous colchicine over 5 days. Intoxication with multisystemic reactions after instillation of colchicine into the penile urethra for treatment of condyloma acuminata. Absorption by route of exposure: Oral: Rapidly absorbed from the gastro-intestinal tract. Peak plasma concentration is reached 0.5 to 2 hours after ingestion. Half time of absorption is 15 minutes. Absorption may be modified by pH, gastric contents, intestinal motility. Colchicine is not totally absorbed. There is an important hepatic first pass effect. Colchicine distributes in a space larger than that of the body. In severe renal or liver diseases the volume of distribution is smaller. Colchicine accumulates in kidney, liver, spleen, gastro-intestinal wall and leucocytes and is apparently excluded in heart, brain, skeletal muscle. Colchicine crosses the placenta and has also been found in maternal milk. Biological half-life by route of exposure: Parenteral: After a single 2 mg intravenous dose the average plasma half-life is 20 minutes. Plasma half-life is increased in severe renal disease (40 min) and decreased in severe hepatic disease (9 min). Oral: After oral administration plasma concentrations reach a peak within 0.5 to 2 hours and afterwards decrease rapidly within 2 hours. The plasma half-life is 60 minutes. Colchicine may remain in tissues for as long as 10 days. Metabolism: Colchicine undergoes some hepatic metabolism. Colchicine is partially deacetylated in the liver. Large amounts of colchicine and of its metabolites undergo enterohepatic circulation. This may explain the occurrence of a second plasma peak concentration observed 5 to 6 hours after ingestion. Elimination by route of exposure: Colchicine is excreted unchanged (10 to 20 percent) or as metabolites. Oral: Urinary excretion amount to 16 to 47% of an administered dose. 50 to 70% of colchicine is excreted unchanged and 30 to 50% as metabolites. 20% of the dose administered is excreted in urine in the first 24 hours and 27.5% in the first 48 hours. Colchicine is detected in urine up to 7 to 10 days after ingestion. Urinary excretion is increased in patients with impaired hepatic function. Bile: 10 to 25% of colchicine is excreted in the bile. Feces: Large amounts of the drug are excreted in the feces. Breast Milk: Colchicine may be eliminated in breast milk. Intravenous: Feces: After intravenous administration 10 to 56% is excreted in the feces within the first 48 hours. Breast Milk: Colchicine may be eliminated in breast milk. Mode of action: Colchicine binds to tubulin and this prevents its polymerization into microtubules. The binding is reversible and the half-life of the colchicine-tubulin complex is 36 hours. Colchicine impairs the different cellular functions of the microtubule: separation of chromosome pairs during mitosis (because colchicine arrests mitosis in metaphase), ameboid movements, phagocytosis. Mitosis blockade accounts for diarrhoea, bone marrow depression and alopecia. Colchicine may have a direct toxic effect on muscle, peripheral nervous system and liver. Inhibition of cellular function does not, however, account for all the organ failures seen in severe overdose. Pharmacodynamics: Gout inflammation is initiated by urate crystals within tissues. The crystals are ingested by neutrophils but this leads to the release of enzymes and the destruction of the cells. Chemotactic factors are released and attract more neutrophils. Colchicine may act by preventing phagocytosis, the release of chemotactic factors and the response of neutrophils. Colchicine has other properties such as antipyretic effects, respiratory depression, vasoconstriction and hypertension. Adults: Oral: The severity and the mortality rate of the poisoning is directly related to the dose ingested. Intravenous: A fatal bone marrow aplasia in a 70-year-old patient is reported. The enhanced toxicity of intravenous colchicine is probably due to the higher bioavailability of colchicine after parenteral administration. Teratogenicity: Colchicine is contraindicated in pregnancy as Down's syndrome and spontaneous abortion have been reported. Colchicine should be discontinued three months prior to conception. Interactions: A case of acute cyclosporin nephrotoxicity induced by colchicine administration has been reported. Colchicine may interfere with cyclosporin pharmacokinetics by increasing cyclosporin plasma levels either by enhancing cyclosporin absorption or by reducing its hepatic metabolism. Main adverse effects: Gastrointestinal symptoms are a common complication of chronic colchicine therapy. Fatal outcomes have been reported after intravenous colchicine therapy. Gastrointestinal: vomiting, diarrhoea, abdominal discomfort, paralytic ileus, malabsorption syndrome with steatorrhea. Hematological: Bone marrow depression with agranulocytosis, acute myelomonocytic leukaemia, multiple myeloma, thrombocytopenia. Neurological: Peripheral neuritis, myopathy and rhabdomyolysis. Dermatological: Allergic reactions are rare urticaria; oedema may be seen. Alopecia has been reported after chronic treatment. Reproductive system: A reversible, complete azoospermia has been reported. Metabolic: Colchicine is capable of producing a reversible impairment of vitamin B12 absorption. Porphyria cutanea tarda has been reported. Others: Hyperglycemia has been reported in a 58-year-old woman who ingested colchicine and developed transient diabetes mellitus has been reported. Hyperlipemia: A transient hyperlipemia has been reported. Hyperuricemia: A transient hyperuricemia has also been noted. Hyperthermia-fever: Occurrence of fever may be relate to an infectious complication, especially during the stage of aplasia. Special risks: Pregnancy: Two cases of Down's syndrome babies have been reported. The obstetric histories of 36 women with familial Mediterranean fever on long-term colchicine treatment between 3 and 12 years have been reported. Seven of 28 pregnancies ended in miscarriage. Thirteen women had periods of infertility. All 16 infants born to mothers who had taken colchicine during pregnancy were healthy. The authors do not advise discontinuation of colchicine before planned pregnancy but recommend amniocentesis for karyotyping and reassurance. Breast-feeding: As colchicine is eliminated in the breast milk breast-feeding should be avoided.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

长期使用秋水仙碱治疗在临床上不常见血清转氨酶或碱性磷酸酶升高，并且确实被用作治疗包括酒精性肝炎和原发性胆汁性肝硬化的肝脏疾病的非标签使用。尽管数十年来广泛使用，但尚未有因使用秋水仙碱而导致特异质性肝病的已发表案例。有趣的是，接受秋水仙碱治疗的患者进行的肝脏活检经常显示肝细胞中散在的有丝分裂图像（环形有丝分裂），而没有伴随的肝细胞损伤。 然而，在高剂量下，秋水仙碱与严重的毒性有关，这种毒性可能涉及肝脏。故意或意外过量使用秋水仙碱可能非常严重，甚至可能致命，通常表现为呕吐、腹泻、虚弱和代谢性酸中毒，随后发展为横纹肌溶解症、休克、败血症、昏迷和多器官衰竭。肝功能测试异常可能会发生，但可能是由于横纹肌溶解症而不是肝损伤。急性肝衰竭可能在后期出现，可能是由于休克和多器官衰竭。秋水仙碱过量很少与明显的黄疸或肝炎样表现有关。肝脏异常可能是由于肝脏缺血性损伤或败血症引起的继发性病变。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显肝损伤的原因）。

Chronic therapy with colchicine is uncommonly associated with serum aminotransferase or alkaline phosphatase elevations and has, indeed, been used off label as therapy of liver diseases, including alcoholic hepatitis and primary biliary cirrhosis. Despite decades of wide spread use, there have been no published cases of idiosyncratic liver disease attributed to colchicine use. Interestingly, liver biopsies done in patients receiving colchicine often show scattered mitotic figures in hepatocytes (ring mitoses) without accompanying liver cell injury. In high doses, however, colchicine is associated with severe toxicity which can involve the liver. Intentional as well as accidental overdoses of colchicine can be severe and even fatal, usually presenting with vomiting, diarrhea, weakness and metabolic acidosis followed by rhadbomyolysis, shock, sepsis, coma and multiorgan failure. Liver test abnormalities can occur but may be due to rhabdomyosis rather than liver injury. Acute liver failure may arise later, perhaps as a result of shock and multiorgan failure. Colchicine overdose is rarely associated with frank jaundice or with a hepatitis-like presentation. The liver abnormalities are probably secondary to ischemic injury to the liver or sepsis. Likelihood score: E (unlikely cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：秋水仙碱

Compound:colchicine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：6

Severity Grade:6

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

秋水仙碱的吸收速度很快，但程度不一。给药后0.5到2小时达到血浆峰浓度。在血浆中，50%的秋水仙碱与蛋白质结合。秋水仙碱有显著的内脏-肝脏循环。秋水仙碱的确切代谢途径尚不清楚，但似乎涉及到肝脏的去乙酰化作用。只有10%到20%通过尿液排出，尽管在肝病患者中这一比例会增加。肾脏、肝脏和脾脏也含有高浓度的秋水仙碱，但它显然在很大程度上被心脏、骨骼肌和大脑排除在外。秋水仙碱的血浆半衰期大约为9小时，但在单次静脉给药后至少9天内，仍可在白细胞和尿液中检测到。

The absorption of colchicine is rapid but variable. Peak plasma concentrations occur 0.5 to 2 hours after dosing. In plasma, 50% of colchicine is protein-bound. There is significant enterohepatic circulation. The exact metabolism of colchicine is unknown but seems to involve deacetylation by the liver. Only 10% to 20% is excreted in the urine, although this increases in patients with liver disease. The kidney, liver, and spleen also contain high concentrations of colchicine, but it apparently is largely excluded from heart, skeletal muscle, and brain. The plasma half-life of colchicine is approximately 9 hours, but it can be detected in leukocytes and in the urine for at least 9 days after a single intravenous dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在法国市场销售的药物中，有两起自杀案例涉及吞服药物。在第1起案例中，仅在尸体外部检查后采集了心血液。在第2起案例中，进行了尸检，并采集了心血液、尿液、胃内容物和胆汁进行毒理分析。通过在pH 8下用二氯甲烷提取并添加普拉泽潘作为内标（IS），然后用HPLC-DAD方法对生物标本中的秋水仙碱进行了检测。分析是在Symetry C-8柱上进行的。流动相是乙腈/pH 3.8磷酸盐缓冲液的梯度。秋水仙碱在13.1分钟时被洗脱，该方法在血液、尿液和胆汁中的线性范围为4-1000 ng/mL。定量限为4 ng/mL。检测到的秋水仙碱浓度如下：案例1：心血液13 ng/mL；案例2：心血液66 ng/mL，尿液500 ng/mL，胃内容物12 ng/mL，胆汁5632 ng/mL。我们的发现与之前描述的致死浓度范围相符，但与摄入药物的量没有相关性。即使在大量过量服用后，也可能无法在血液中检测到秋水仙碱，并且由于在胆汁和粪便排泄之前有广泛的肠肝循环，胆汁是分析的目标样本。我们得出结论，在这两起案例中，死因是秋水仙碱自杀。进行尸检以获取胆汁、尿液、心血液和股血液似乎非常重要。

... Two cases involving suicide by the ingestion of medications marketed in France /is reported/. In case 1, only heart blood was taken after body external examination. In case 2 an autopsy was performed and heart blood, urine, gastric contents and bile were taken for toxicological analysis. Colchicine was assayed in biological specimens by an HPLC-DAD method, after extraction by dichloromethane at pH 8, adding prazepam as internal standard (IS). Analyses were performed on a Symetry C-8 column. Mobile phase was a gradient of acetonitrile/pH 3.8 phosphate buffer. Colchicine is eluted at 13.1 min and the method is linear for blood, urine and bile over the range 4-1000 ng/mL. LOQ is 4 ng/mL. The concentrations of colchicine detected are: case 1: heart blood 13 ng/mL; case 2: heart blood 66 ng/mL, urine 500 ng/mL, gastric content 12 ng/mL, bile 5632 ng/mL. Our findings are in the range of lethal concentrations previously described, but there is no correlation with the amount of ingested drug. Even after massive overdose, it could be impossible to detect colchicine in blood, and as there is a widespread enterohepatic recirculation before excretion in bile and feces, bile is the target sample to analyse. We conclude in both cases that the cause of death was suicide with colchicine. It appears very important to perform an autopsy in order to obtain bile, urine, heart blood and femoral blood.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

口服给药后，血药浓度在0.5到2小时内达到峰值，之后在2小时内迅速下降。血浆半衰期为60分钟。秋水仙碱可能在组织中残留长达10天。

After oral administration plasma concentrations reach a peak within 0.5 to 2 hours and afterwards decrease rapidly within 2 hours. The plasma half-life is 60 minutes. Colchicine may remain in tissues for as long as 10 days.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在5个案例中可以获得尿排泄的信息。尿液中的浓度比血浆中的浓度高10到80倍。在三天到十天内，摄入剂量的4%到25%通过尿液排出。摄入后头24小时内的排泄特别高。秋水仙碱在第十天之前通过尿液排出。

Information was available on urinary excretion in 5 cases. Concentrations in urine are 10 to 80 fold higher than those in plasma. Four to 25 per cent of the dose ingested was excreted in urine over three to ten days. Excretion was specially high during the first 24 hours following ingestion. Colchicine is eliminated in urine up to the tenth day.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S13,S45
• 危险类别码：
  R26/28
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29399990
• 危险品运输编号：
  UN 1544 6.1/PG 1
• 危险类别：
  6.1
• RTECS号：
  GH0700000
• 包装等级：
  I
• 储存条件：
  棕色玻璃瓶闭光密闭包装，应储存在阴凉干燥处。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: 秋水仙素
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 2)
急性毒性, 吸入 (类别 1)
严重眼睛损伤 (类别 1)
生殖细胞致突变性 (类别 1B)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H300 + H330 吞咽或吸入致死。
H318 造成严重眼损伤。
H340 可能导致遗传性缺陷。
警告申明
预防措施
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P260 不要吸入粉尘/ 烟/ 气体/ 烟雾/ 蒸汽/ 喷雾。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 戴防护手套/穿防护服/戴护目镜/戴面罩.
P284 戴呼吸防护装置。
事故响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P304 + P340 如果吸入：将受害人移至空气新鲜处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P310 立即呼叫中毒控制中心或医生.
P320 具体紧急处置（见本标签上提供的急救指导）。
P330 漱口。
安全储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P405 存放处须加锁。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
只限于专业使用者。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C22H25NO6
分子式
: 399.44 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Colchicine
<=100%
化学文摘登记号(CAS 64-86-8
No.) 200-598-5
EC-编号 614-005-00-6
索引编号

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
呕吐, 腹泻, 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。避免曝露：使用前需要获得专门的指导。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
对光线敏感
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
5.9 在 5 g/l
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 150 - 160 °C - 分解
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
可溶的
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
发光。
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 小鼠 - 5.886 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
眼睛 - 兔子 - 严重的眼睛刺激 - 3 h
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
活体试验表明有致突变效应
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
根据动物试验，有一些对性功能和生殖的影响的证据
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能致死。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 吞咽可能致死。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 引起眼睛灼伤。
接触后的征兆和症状
呕吐, 腹泻, 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: GH0700000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 1544 国际海运危规: 1544 国际空运危规: 1544
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: ALKALOIDS, SOLID, N.O.S. (Colchicine)
国际海运危规: ALKALOIDS, SOLID, N.O.S. (Colchicine)
国际空运危规: AlkALOids, solid, n.o.s. (Colchicine)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: I 国际海运危规: I 国际空运危规: I
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

根据提供的信息，秋水仙碱（Colchicine）是一种具有多种用途的药物和生物化学研究工具。以下是关于秋水仙碱的主要内容：

化学性质

• 外观：浅黄色结晶或结晶性粉末。
• 溶解度：易溶于水、乙醇和氯仿，可溶于苯和乙醚，不溶于石油醚。
• 熔点：157℃（重结晶）。
• 比旋光度：[α]D^17 -429°(1.72%，水)、-121°(0.9%，氯仿)。

用途

• 医疗用途：

  • 治疗急性痛风。
  • 抗肿瘤药物，用于治疗乳腺癌、宫颈癌、食道癌、皮肤癌和慢性骨髓白血病等。
  • 基因研究中的细胞分裂抑制剂。

• 科研用途：

  • 用作硒试剂。
  • 植物遗传学研究。
  • 癌症研究。

生产方法

1. 从植物中提取：主要来源于百合科植物如丽江山慈菇（Iphigenia indica）或秋水仙（Colchicum autumnale）的球茎和种子。将这些生药用85%乙醇回流提取，经过一系列精制步骤得到纯品。
2. 结构改造：为降低毒性、提高疗效，已开发出多种衍生物如秋水仙胺（TMCA）、秋水仙甲胺（Demecolcine）等。

物理化学性质

• 熔点：157℃。
• 溶解度：易溶于水和乙醇。
• LD50：小鼠经口摄入为6.1mg/kg，腹腔注射为3.5mg/kg（大鼠）。

毒性与危险特性

• 毒性：剧毒物质，口服或静脉注射后可引起中毒反应。急性中毒症状包括咽喉烧灼感、恶心呕吐、腹痛腹泻等。
• 急救处理：
  • 非禁忌使用高锰酸钾等氧化剂以防止体内进一步生成有毒代谢物。
  • 主要采用对症治疗。

生产与储存

• 生产原料：通常选用百合科植物的球茎或种子作为原料来源。
• 安全存储：低温、通风、干燥条件下保存，并且需要与其他物品特别是食品分开存放以确保安全。

综上所述，秋水仙碱是一种具有重要药用价值但同时需严格控制使用的化合物。在生产和使用过程中必须严格遵守相关安全指南与操作规程来保障使用者的安全。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  秋水仙碱 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium methylate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.5h， 生成 6-hydrazinyl-N-[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]pyridine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and evaluation of a^99mTc-labeled tubulin-binding agent for tumor imaging

  摘要：

  秋水仙碱及其衍生物是非常有效的微管蛋白结合化合物，可用作潜在的肿瘤靶向剂。在本研究中，秋水仙碱通过肼基烟酸（HYNIC）标记了99mTc，并进一步进行了研究。合成了HYNIC/秋水仙碱并在95°C下进行15分钟的99mTc标记，放射化学分析包括HPLC方法。在37°C下，在人血清存在下检查了放射性偶联物的稳定性，最长可达24小时。在携带乳腺癌的小鼠中研究了生物分布。获得了95.8±0.54%的标记产率，对应于54MBq/µmol的特定活性。放射性偶联物在人血清存在下显示出良好的稳定性。在肿瘤携带的小鼠中进行的生物分布研究表明，99mTc/HYNIC/秋水仙碱偶联物在肿瘤中积累，摄取良好（注射后1小时为3.17±0.14% g/g）。放射性偶联物从正常器官中快速清除，并通过泌尿和肝胆系统清除，在肾脏和肠道中积累活性。这种放射性偶联物可能有助于通过成像评估肿瘤的存在。

  DOI：

  10.1002/jlcr.3200
• 作为产物：
  描述：

  在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以1.1 g的产率得到秋水仙碱
  参考文献：
  名称：

  秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法

  摘要：

  本发明提供了一种秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法，属于化学合成领域。本发明使用廉价的商业化异香兰素A作为原料，以金属Ir催化的不对称烯丙基胺化为关键反应，与卤代物D通过Suzuki偶联反应得到环化前体E，随后经分子内氧化偶联快速合成了别秋水仙碱F，最后由仿生环丙烷开环策略完成秋水仙碱I的高效不对称合成。本发明使用的合成策略简单经济，可操作性好，耗时短，可满足新药开发及大规模制备的需求。

  公开号：

  CN110963937B

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AS MODULATORS OF TIGIT SIGNALLING PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION DE TIGIT
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECH LTD

  公开号：WO2018047139A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  The present invention relates to compound of formula (I) as therapeutic agents to modulate the TIGIT signalling pathway. The invention also encompasses the use of the compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of diseases or disorders mediated by TIGIT.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I），作为调节TIGIT信号通路的治疗剂。该发明还涵盖了利用化合物（I）或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗由TIGIT介导的疾病或紊乱。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• 5-arylpyrimidines as anticancer agents
  申请人：Zhang Nan

  公开号：US20050075357A1

  公开（公告）日：2005-04-07

  This invention relates to certain 5-arylpyrimidine compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and compositions containing said compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said compounds are anti-cancer agents useful for the treatment of cancer in mammals. This invention further relates to a method of treating or inhibiting the growth of cancerous tumor cells and associated diseases in a mammal and further provides a method for the treatment or prevention of cancerous tumors that express multiple drug resistance (MDR) or are resistant because of MDR, in a mammal in need thereof which method comprises administering to said mammal an effective amount of said compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to a method of treating or inhibiting the growth of cancerous tumor cells and associated diseases in a mammal in need thereof by promotion of microtubule polymerization which comprises administering to said mammal an effective amount of said compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  这项发明涉及某些5-芳基嘧啶化合物或其药用盐，以及含有所述化合物或其药用盐的组合物，其中所述化合物是抗癌剂，可用于治疗哺乳动物的癌症。该发明还涉及一种治疗或抑制哺乳动物体内癌细胞和相关疾病生长的方法，并进一步提供了一种治疗或预防表达多药耐药性（MDR）或因MDR耐药的癌症肿瘤的方法，该方法包括向所述哺乳动物体内施用所述化合物或其药用盐的有效量。更具体地，本发明涉及通过促进微管聚合来治疗或抑制哺乳动物体内癌细胞和相关疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物体内施用所述化合物及其药用盐的有效量。
• Substituted 1-benzoyl-3-cyano-pyrrolo [1,2-a] quinolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
  申请人：Cai Xiong Sui

  公开号：US20050014759A1

  公开（公告）日：2005-01-20

  The present invention is directed to substituted 1-benzoyl-3-cyano-pyrrolo[1,2-a]quinolines and analogs thereof, represented by the general Formula I: wherein R 1 —R 8 , L, Q, dash line and Ar are defined herein. The present invention also relates to the discovery that compounds having Formula I are activators of caspases and inducers of apoptosis. Therefore, the activators of caspases and inducers of apoptosis of this invention can be used to induce cell death in a variety of clinical conditions in which uncontrolled growth and spread of abnormal cells occurs.

  本发明涉及取代的1-苯甲酰基-3-氰基-吡咯并[1,2-a]喹啉及其类似物，由通用式I表示： 其中R1-R8，L，Q，虚线和Ar在此定义。本发明还涉及发现具有式I的化合物是caspase的激活剂和凋亡诱导剂。因此，本发明的caspase激活剂和凋亡诱导剂可用于诱导在各种临床病况中发生未受控制的异常细胞生长和扩散的细胞死亡。

表征谱图