2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸 | 218600-44-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸
• 英文名称: bardoxolone
• 英文别名: CDDO；2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oic acid；2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid；2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oic acid；2-cyano-3,12-dioxo-oleanane-1,9 (11)-diene-28-carboxylic acid；(4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,8a,14a,14b-decahydropicene-4a-carboxylic acid
• CAS: 218600-44-3
• 化学式: C₃₁H₄₁NO₄
• 分子量: 491.671
• InChiKey: TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N

物化性质

• 熔点：
  180-182 °C
• 沸点：
  632.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18
• 溶解度：
  DMSO 中≥49.2 mg/mL；不溶于水；温和加热和超声波下，乙醇中≥2.682 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  95.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P310,P321,P330,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

bardoxolone（CDDO，RTA 401）通过从KEAP1释放Nrf2起作用，是Nrf2的激活剂，可以诱导癌细胞凋亡。

靶点

Target	Value
Nrf2

体外研究

bardoxolone甲基是一种新型合成三萜类抗氧化抗炎调节剂，能强烈诱导Nrf2并抑制NF-κB和Janus激酶/STAT信号通路。研究表明，bardoxolone甲基可以促进癌细胞分化、抑制增殖并诱导凋亡。

体内研究

bardoxolone甲基治疗的猴子肾切片显示，尽管各组mRNA表达相似，但巨噬细胞蛋白表达降低。这一减少在猴肾脏中的表达通过密度分析得到证实，表明bardoxolone甲基给药显著降低了猴肾脏中巨噬细胞蛋白的表达。与对照组相比，bardoxolone甲基治疗并未影响肾小管蛋白cubilin的表达。猴子接受bardoxolone甲基治疗后，血清肌酐清除率在第28天显著不同，并且与接受溶剂治疗的动物之间存在差异。24小时尿液中尿白蛋白/肌酐比值（UACR）在接受bardoxolone甲基治疗的猴子中显著增加，而对照组则下降了53.3%。

在HFD喂养期间口服bardoxolone（HFD/BARD）的小鼠、仅接受高脂饮食（HFD）的小鼠或低脂饮食（LFD）21周的小鼠中进行研究。与LFD小鼠相比，HFD小鼠的F4/80阳性冠状结构数量显著增加（+95%，P<0.001），而bardoxolone治疗有效预防了这一现象（-50%，P<0.01）。同样，HFD小鼠中F4/80间质巨噬细胞的数量显著高于LFD小鼠（98%，P<0.001）以及与HFD/BARD处理的小鼠相比（32%，P<0.01）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸 在 叠氮磷酸二苯酯 、 三乙胺 作用下， 以90%的产率得到(4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadecahydropicene-4a-carbonyl azide
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANTIOXIDANT INFLAMMATION MODULATORS: OLEANOLIC ACID DERIVATIVES WITH AMINO AND OTHER MODIFICATIONS AT C-17
  [FR] MODULATEURS D'INFLAMMATION ANTIOXYDANTS: DÉRIVÉS D'ACIDE OLÉANOLIQUE PRÉSENTANT UNE MODIFICATION DU GROUPE AMINO ET D'AUTRES MODIFICATIONS EN C-17

  摘要：

  这项发明提供了具有以下结构式的新型齐墩果酸衍生物，其中变量在此定义。还提供了包括这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，用于制备这些化合物的有用中间体和方法，以及使用这些化合物和组合物的方法。

  公开号：

  WO2009129546A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl (4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-formyl-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-octadecahydropicene-4a(2H)-carboxylate 在 苯基氯化硒 、 盐酸羟胺 、 sodium methylate 、 lithium iodide 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸
  参考文献：
  名称：

  Therapeutic compounds and methods of use

  摘要：

  化合物和方法可用于化学预防治疗诸如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性肠病和多发性硬化等疾病。

  公开号：

  US09278913B2
• 作为试剂：
  描述：

  2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 在 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dianion
  参考文献：
  名称：

  DDQ促进了天然刚性多环酸或柔性烷基酸的脱氢，通过自由基离子机理生成内酯。

  摘要：

  描述了一种新颖且容易的DDQ介导的从天然刚性多环酸或柔性烷基酸脱氢生成内酯的方法。内酯的形成是通过自由基离子机理进行的，该机理已通过DPPH介导的化学鉴定，ESR光谱和烯醇中间体捕集得以确立。

  DOI：

  10.1039/c1cc11633a

文献信息

• Synthetic Oleanane and Ursane Triterpenoids with Modified Rings A and C:  A Series of Highly Active Inhibitors of Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages
  作者：Tadashi Honda、BarbieAnn V. Rounds、Lothar Bore、Heather J. Finlay、Frank G. Favaloro,、Nanjoo Suh、Yongping Wang、Michael B. Sporn、Gordon W. Gribble

  DOI：10.1021/jm0002230

  日期：2000.11.1

  combination of modified rings A and C increases the potency by about 10 000 times compared with the lead compound, 3-oxooleana-1,12-dien-28-oic acid (8) (IC(50) = 1 microM level). The selected oleanane triterpenoid, CDDO (26), was found to be a potent, multifunctional agent in various in vitro assays and to show antiinflammatory activity against thioglycollate-interferon-gamma-induced mouse peritonitis

  我们已经设计和合成了16种新的含有各种修饰的环C的新的齐墩果酸和urs-1-en-3-one三萜类化合物作为潜在的抗炎药和癌症化学预防剂，并评估了它们对小鼠巨噬细胞中γ-干扰素诱导的一氧化氮产生的抑制作用。 。该研究表明，与原始的12-烯相比，C环中的9（11）-en-12-one和12-en-11-one官能团的效价提高了约2-10倍。随后，我们设计并合成了A环C-2处具有腈基和羧基且具有9（11）-en-12-one和12-en- C环中具有11个官能团。其中，我们发现，甲基2-氰基-3，12-二氧代油橄榄-1,9（11）-二烯-28-酸酯（25），2-氰基-3,12- dioxooleana-1,9（11）-dien-28-oic acid（CDDO）（26）和甲基2-羧基-3，12-dioxooleana-1,9（11）-dien-28-oate（29）具有极高的效价（IC（50）=
• Design and synthesis of new hybrids from 2-cyano-3,12-dioxooleana- 9-dien-28-oic acid and O 2 -(2,4-dinitrophenyl) diazeniumdiolate for intervention of drug-resistant lung cancer
  作者：Fenghua Kang、Yong Ai、Yihua Zhang、Zhangjian Huang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.062

  日期：2018.4

  To search for new drugs for intervention of drug-resistant lung cancer, a series of hybrids 4-15 from 2-cyano-3,12-dioxooleana-9-dien-28-oic acid (CDDO) and O2-(2,4-dinitrophenyl) diazeniumdiolate were designed, synthesized and biologically evaluated. The most active compound 7 produced relatively high levels of nitric oxide (NO) and reactive oxygen species (ROS) in drug-resistant lung cancer A549/Taxol

  要搜索新药物耐药性肺癌的干预，一系列杂交的4 - 15从2-氰基-3,12- dioxooleana -9-二烯-28-酸（CDDO）和Ö 2 - （2，设计，合成和生物评价了4-二硝基苯基）重氮二醇酯。最活跃的化合物7产生相对高含量的一氧化氮（NO）和反应性氧物质（ROS）的耐药性肺癌A549 /紫杉醇的细胞过表达谷胱甘肽S-转移酶的π（GST π），和显著抑制细胞的增殖（IC 50  = 0.349±0.051μM），优于阳性对照CDDO-Me，JS-K和紫杉醇。抑制活性7可能是由NO清除剂，清除剂ROS或GST被衰减π抑制剂。此外，有7种药物比CDDO-Me或JS-K更能抑制A549 / Taxol细胞中Lon蛋白酶的表达以及诱导的细胞凋亡和周期停滞。在一起，我们的发现表明7值得进一步研究对耐药性肺癌的干预。
• [EN] SYNTHETIC TRITERPENOIDS WITH NITROGEN-BASED SUBSTITUENTS AT C-17 AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] TRITERPÉNOÏDES SYNTHÉTIQUES COMPRENANT DES SUBSTITUANTS À BASE D'AZOTE EN C-17 ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：REATA PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2021127480A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  In some aspects, the present disclosure provides compounds of the formula: (I) and (II), wherein the variables are defined herein. Also provided are pharmaceutical compositions thereof. In some aspects, the compounds and compositions provided herein may be used as antioxidant inflammation modulators. In some aspects, the present disclosure provides methods wherein the compounds and composition described herein are used for the treatment of diseases and disorders associated with inflammation and cancer.

  在某些方面，本公开提供了以下式(I)和(II)的化合物，其中变量在此处定义。还提供了这些药物组合物。在某些方面，本文提供的化合物和组合物可用作抗氧化炎症调节剂。在某些方面，本公开提供了方法，其中所描述的化合物和组合物用于治疗与炎症和癌症相关的疾病和疾病。
• 一类三萜类衍生物及其作为程序性细胞坏死 抑制剂的用途
  申请人：中国人民解放军海军军医大学

  公开号：CN111704647B

  公开（公告）日：2021-10-22

  本发明公开了一类三萜类衍生物，或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，具有式I所示的通式结构：式中各取代基详见说明书。本发明的三萜类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效抑制细胞发生程序性坏死；可以用于制备程序性细胞坏死相关缺血性疾病的防治药物。
• Discovery of bardoxolone derivatives as novel orally active necroptosis inhibitors
  作者：Yuanyuan Wang、Hao Ma、Jiaxuan Huang、Zhengguang Yao、Jianqiang Yu、Wannian Zhang、Lichao Zhang、Zhibin Wang、Chunlin Zhuang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.113030

  日期：2021.2

  (CDDO, 7) was an inhibitor of necroptosis identified from an in-house natural product library. Further optimization led to identify a more potent analogue 20. Compound 20 could effectively protect against necroptosis in human and mouse cells. The antinecroptotic effect could also be synergized with other necroptosis inhibitors. It blocked necrosome formation by targeting Hsp90 to inhibit the phosphorylation

  坏死病是程序性细胞死亡的一种形式，有助于脑缺血/再灌注（I / R）损伤的病理生理。在这项研究中，巴多索隆（CDDO，7）是从内部天然产物库中鉴定出的坏死病抑制剂。进一步的优化导致确定了更有效的类似物20。化合物20可以有效预防人类和小鼠细胞的坏死病。抗肿瘤作用也可以与其他坏死抑制剂协同作用。它通过靶向Hsp90抑制坏死性细胞中RIPK1和RIPK3的磷酸化来阻断坏死体的形成。在体内，该化合物具有口服活性，可减轻TNF引起的全身炎症反应综合征（SIRS）和脑I / R损伤。我们的研究结果表明20可能是在I / R治疗中发现坏死性抑制剂的先导化合物。