依帕列净 | 864070-44-0

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 依帕列净
• 中文别名: 恩格列净
• 英文名称: empagliflozin
• 英文别名: 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl]benzene；EMPA；(1S)-1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-D-glucitol；(1S)-1,5-anhydro-1-(4-chloro-3-{4-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzyl}phenyl)-D-glucitol；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl) phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3({4-[(3S)-oxolan-3-yloxy]phenyl}methyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol；BI-10773；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[[4-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol
• CAS: 864070-44-0
• 化学式: C₂₃H₂₇ClO₇
• 分子量: 450.916
• InChiKey: OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N

物化性质

• 沸点：
  665℃
• 密度：
  1.398
• 闪点：
  356℃
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥20.75 mg/mL； ≥7.06 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

恩格列净的代谢非常少。它主要通过5'-二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶2B7、1A3、1A8和1A9进行葡萄糖醛酸化反应，生成三种葡萄糖醛酸代谢物：2-O-、3-O-和6-O-葡萄糖醛酸。没有一种代谢物的量超过总药物相关物质的10%。

Empagliflozin undergoes minimal metabolism. It is primarily metabolized via glucuronidation by 5'-diphospho-glucuronosyltransferases 2B7, 1A3, 1A8, and 1A9 to yield three glucuronide metabolites: 2-O-, 3-O-, and 6-O-glucuronide.[L13688] No metabolite represented more than 10% of total drug-related material.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

恩格列净过量经验有限 - 采用标准的对症和支持性措施，适当的时候进行胃部净化。在恩格列净过量中使用血液透析尚未进行研究，但由于该药物相对较高的蛋白质结合率，血液透析不太可能有益处。[L13688]

Experience with empagliflozin overdose is limited - employ standard symptomatic and supportive measures, as well as gastric decontamination when appropriate. The use of hemodialysis in empagliflozin overdose has not been studied but is unlikely to be of benefit given the drug's relatively high protein-binding.[L13688]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

恩格列净在大约86.2%的血浆中与蛋白结合。[L13688]

Empagliflozin is approximately 86.2% protein-bound in plasma.[L13688]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

经口服给药后，大约在1.5小时（Tmax）达到血浆峰浓度。在稳态下，使用恩格列净10mg每日治疗时，血浆AUC和Cmax分别为1870 nmol·h/L和259 nmol/L；使用恩格列净25mg每日治疗时，血浆AUC和Cmax分别为4740 nmol·h/L和687 nmol/L。[L13688] 食物对恩格列净的吸收没有显著影响。

Following oral administration, peak plasma concentrations are reached in approximately 1.5 hours (T_max). At steady-state, plasma AUC and C_max were 1870 nmol·h/L and 259 nmol/L, respectively, following therapy with empagliflozin 10mg daily and 4740 nmol·h/L and 687 nmol/L, respectively, following therapy with empagliflozin 25mg daily.[L13688] Administration with food does not significantly affect the absorption of empagliflozin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服放射性示踪的恩格列净后，大约41.2%的给药剂量在粪便中排出，54.4%在尿液中排出。粪便中的大部分放射性来自于未改变的母药，而尿液中的大约一半放射性来自于未改变的母药。

After oral administration of radiolabeled empagliflozin approximately 41.2% of the administered dose was found eliminated in feces and 54.4% eliminated in urine. The majority of radioactivity in the feces was due to unchanged parent drug while approximately half of the radioactivity in urine was due to unchanged parent drug.[L13688]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

估计的表观稳态分布容积为73.8升。

The estimated apparent steady-state volume of distribution is 73.8 L.[L13688]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

显性口服清除率根据群体药代动力学分析发现为10.6升/小时。

Apparent oral clearance was found to be 10.6 L/h based on a population pharmacokinetic analysis.[L13688]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 室温 |

制备方法与用途

依帕列净概述

依帕列净 (Empagliflozin) 是一种由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2，sodium-dependentglucose cotransporter 2) 抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于近曲小管的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。这种降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。

应用

依帕列净适用于饮食结合运动未能取得充分血糖控制的2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。其不应用于1型糖尿病患者、血液或尿中酮类升高(糖尿病酮症酸中毒) 的患者、患有严重肾损伤、肾脏疾病终末期以及透析患者。

药理作用

在生理环境中，肾脏通过滤过和重吸收葡萄糖进入血液循环以保持体内血糖平衡。而SGLT2作为一种葡萄糖协同转运蛋白的钠葡萄糖共转运体形式，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。这种降糖效果不依赖于β细胞功能，不受胰岛素抵抗的影响。

不良反应

依帕列净不良反应发生率低，与安慰剂组相比，常见不良反应发生率为2%，包括泌尿道感染、女性生殖系统霉菌感染、上呼吸道感染、多尿、血脂障碍(剂量相关的) 、体重减轻等。最常见的副作用为尿路感染和女性生殖器感染。

生产与审批

依帕列净的生产曾因质量检查问题而一度中断，后勃林格-礼来糖尿病联盟重新向FDA提交申请并获得批准。2014年6月17日，欧洲药品管理局（EMA）批准了依帕列净在欧洲上市。

临床研究

FDA对依帕列净的批准基于近4500例2型糖尿病患者进行的7项临床试验结果，所有服用依帕列净患者的HbA1c水平显著降低。一项为期两年的研究显示，在二甲双胍基础上加用依帕列净或格列美脲治疗2型糖尿病成人患者时，与格列美脲相比，依帕列净降低HbA1c的幅度更大，而体重和血压治疗效果与格列美脲相当。另一项为期52周的研究显示，在高剂量胰岛素（有或无二甲双胍）仍无法充分控制血糖水平的患者中加用依帕列净可显著降低血糖水平和体重，同时减少胰岛素使用剂量。

注意事项

依帕列净不应用于1型糖尿病、血或尿酮体升高(糖尿病酮症酸中毒) 、严重肾损伤、终末期肾病或透析患者。此药可能导致脱水和血压下降，进而导致头晕、昏厥以及肾功能下降。老年患者尤其是伴有肾功能受损和应用利尿剂的患者上述风险似乎更大。

FDA要求勃林格和礼来公司进行4项上市后研究：完成正在进行的心血管转归试验，儿科药代动力学及药效学的试验、儿科安全和有效性试验，针对该药毒性的试验（尤其是对肾功能和骨骼以及生长发育的影响）。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	empagliflozin	1417573-74-0	C23H27ClO7	450.916
  (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-甲氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2	(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-methoxybenzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol	333359-90-3	C20H23ClO6	394.852
  依帕列净杂质	(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-hydroxybenzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol	864070-37-1	C19H21ClO6	380.825
  ——	(3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-hydroxybenzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol	——	C19H21ClO6	380.825
  ——	2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1-deoxy-1-((S)-(4-chloro-3-(4-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-β-D-glucopyranose	915096-01-4	C51H51ClO7	811.415
  ——	(3R,4S,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetraol	——	C23H27ClO8	466.916
  (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(((S)-3-四氢呋喃)氧代)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇	1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene	1279691-35-8	C23H27ClO8	466.916
  甲基 1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-alpha-D-吡喃葡萄糖苷	(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)-2-methoxytetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol	1279691-36-9	C24H29ClO8	480.942
  (1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇	methyl-1-C-(4-chloro-3-{4-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzyl}phenyl)-D-glucopyranoside	915095-96-4	C24H29ClO8	480.942
  ——	(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-methoxybenzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)-2-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol	——	C20H23ClO7	410.851
• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1-deoxy-1-((S)-(4-chloro-3-(4-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-β-D-glucopyranose	915096-01-4	C51H51ClO7	811.415

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依帕列净 在 乙醇 作用下， 反应 0.5h， 以90%的产率得到(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-(3-(4-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
  参考文献：
  名称：

  恩格列净的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种恩格列净的制备方法，以(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃和葡萄糖酸内酯为起始原料经偶联制得中间体化合物3、醚化制得中间体化合物4、还原制得恩格列净粗品化合物5，精制得到合格的恩格列净成品。

  公开号：

  CN106632288B
• 作为产物：
  描述：

  (4-chloro-3-(4-(3(S)-tetrahydrofuryloxy)benzyl)phenyl)((3aS,6S,6aS)-6-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydrofuran[2,3-d][1,3]dioxolan-5-yl)methanol 在 potassium fluoride 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 水 、 溶剂黄146 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 依帕列净
  参考文献：
  名称：

  一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明公开了一种6‑卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用，该6‑卤代葡萄糖碳苷的结构如式Ⅰ所示，该中间体可以用便宜易得的原料高效率地合成，同时，采用该原料用于合成恩格列净、达格列净及其类似物时，反应收率高，得到的产物纯度高，具有较高的工业应用前景。

  公开号：

  CN108675976B

文献信息

• Glucopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
  申请人：Eckhardt Matthias

  公开号：US20050209166A1

  公开（公告）日：2005-09-22

  Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives of general formula I where the groups R 1 to R 6 as well as R 7a , R 7b , R 7c are defined herein and the tautomers, the stereoisomers thereof, the mixtures thereof and the salts thereof. The compounds according to the invention are suitable for the treatment of metabolic disorders.

  通用公式I的葡萄糖吡喃基取代苯衍生物，其中R1至R6基团以及R7a、R7b、R7c在此定义，并且其互变异构体、立体异构体、混合物及盐。根据本发明的化合物适用于治疗代谢紊乱。
• A Metal‐Free Direct Arene C−H Amination
  作者：Tao Wang、Marvin Hoffmann、Andreas Dreuw、Edina Hasagić、Chao Hu、Philipp M. Stein、Sina Witzel、Hongwei Shi、Yangyang Yang、Matthias Rudolph、Fabian Stuck、Frank Rominger、Marion Kerscher、Peter Comba、A. Stephen K. Hashmi

  DOI：10.1002/adsc.202100236

  日期：2021.6.8

  The synthesis of aryl amines via the formation of a C−N bond is an essential tool for the preparation of functional materials, active pharmaceutical ingredients and bioactive products. Usually, this chemical connection is only possible by transition metal-catalyzed reactions, photochemistry or electrochemistry. Here, we report a metal-free arene C−H amination using hydroxylamine derivatives under benign

  通过形成 CN 键合成芳胺是制备功能材料、活性药物成分和生物活性产品的重要工具。通常，这种化学连接只能通过过渡金属催化的反应、光化学或电化学来实现。在这里，我们报告了在良性条件下使用羟胺衍生物进行的无金属芳烃 C-H 胺化。即使在存在各种官能团的情况下，胺化试剂 TsONHR 和芳烃底物之间的电荷转移相互作用也能实现芳烃的化学选择性胺化。氧气对于有效转化至关重要，其对电子转移步骤的加速作用已通过实验证明。此外，
• [EN] TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN EQUINE ANIMALS<br/>[FR] TRAITEMENT DE TROUBLES MÉTABOLIQUES CHEZ DES ÉQUIDÉS
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM VETMED

  公开号：WO2014161836A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The present invention relates to SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder of an equine animal. In particular, the present invention relates the SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of insulin resistance, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, dyslipidemia, dysadipokinemia, subclinical inflammation, systemic inflammation, low grade systemic inflammation, obesity, and/or regional adiposity in an equine animal.

  本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的代谢紊乱。具体而言，本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量受损、血脂异常、脂联素异常、亚临床炎症、全身炎症、低级全身炎症、肥胖和/或局部脂肪堆积。
• TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN EQUINE ANIMALS
  申请人：REICHE Dania Birte

  公开号：US20140303096A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The present invention relates to SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder of an equine animal. In particular, the present invention relates the SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of insulin resistance, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, dyslipidemia, dysadipokinemia, subclinical inflammation, systemic inflammation, low grade systemic inflammation, obesity, and/or regional adiposity in an equine animal.

  本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的代谢紊乱。具体而言，本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量受损、血脂异常、脂联素异常、亚临床炎症、全身炎症、低级全身炎症、肥胖和/或局部脂肪堆积。
• [EN] METHOD FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM OF 1-CHLORO-4- (BETA-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)BENZYL)BENZENE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UNE FORME CRISTALLINE DE 1-CHLORO-4-(?-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-[4-((S)-TÉTRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZÈNE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2011039107A1

  公开（公告）日：2011-04-07

  The invention relates to a method for the preparation for a crystalline form of 1-chloro-4-(Β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene. In addition the invention relates to a crystalline form obtainable by this method, to a pharmaceutical composition and to the use thereof for preparing medicaments.

  这项发明涉及一种制备1-氯-4-(Β-D-葡萄糖吡喃糖基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-苄基]-苯晶型的方法。此外，该发明涉及通过该方法获得的一种晶型，以及用于制备药物的药用组合物及其用途。