(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基 1,1'-联苯-4-甲酸酯 | 31752-99-5

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 前列腺素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基 1,1'-联苯-4-甲酸酯
• 中文别名: (-)-科立内酯4-苯甲酸苯酯；(-)苯基苯甲酰科立内酯；(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯；(-)-科里内酯4-苯基苯甲酸醇；(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1’-联苯-4-甲酸酯；(3aR,4S,5R,6aS)-[1,1'-联苯]-4-羧酸,六氢-4-(羟基甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基-酯；(-)-对苯基苯甲酰科立内酯
• 英文名称: (-)-Corey lactone 5-(4-phenylbenzoate)
• 英文别名: <3aR(3aα,4α,5β,6aα)>-(-)-5-(1,1'-biphenyl-4-carbonyloxy)hexahydro-4-hydroxymethyl-2H-cyclopentafuran-2-one；(-)-Corey lactone 4-phenylbenzoate alcohol；(3aR,4S,5R,6aS)-4-(hydroxymethyl)-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta [b]furan-5-yl biphenyl-4-carboxylate；(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-hexahydro-4-(hydroxymethyl)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl [1,1'-biphenyl]-4-formate；(3aR,4S,5R,6aS)-4-(hydroxymethyl)-2-oxo-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl [1,1'-biphenyl]-4-carboxylate；(3aR,4R,5R,6aS)-4-(hydroxymethyl)-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl-4-carboxylate；p-phenylbenzoyl-Coreylactone；PPB-Corey lactone；(3aR,4S,5R,6aS)-4-(hydroxymethyl)-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl-4-carboxylate；[(3aR,4S,5R,6aS)-4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] 4-phenylbenzoate
• CAS: 31752-99-5
• 化学式: C₂₁H₂₀O₅
• 分子量: 352.387
• InChiKey: SZJVIFMPKWMGSX-AKHDSKFASA-N

物化性质

• 熔点：
  131-132 °C(lit.)
• 比旋光度：
  -89 º (c=1, CHCl3)
• 沸点：
  446°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1818 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于氯仿、乙酸乙酯
• 稳定性/保质期：
  遵照规定使用和储存，则不会分解。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  72.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29322090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储于0至6°C的阴凉干燥处。

SDS

(-)-科立内酯4-苯甲酸苯酯 修改号码：5

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模块 1. 化学品
产品名称： (-)-Corey Lactone 4-Phenylbenzoate
修改号码： 5

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害 未分类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志 无
信号词 无信号词
危险描述 无
防范说明 无

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： (-)-科立内酯4-苯甲酸苯酯
百分比： >98.0%(LC)
CAS编码： 31752-99-5
俗名： (3aR,4S,5R,6aS)-4-(Hydroxymethyl)-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl
4-Phenylbenzoate , (3aR,4S,5R,6aS)-Hexahydro-4-(hydroxymethyl)-5-(4-
phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one
分子式： C21H20O5

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。
(-)-科立内酯4-苯甲酸苯酯 修改号码：5

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷藏储存。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色-微浅黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点：
133°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
(-)-科立内酯4-苯甲酸苯酯 修改号码：5

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模块 9. 理化特性
[其他溶剂] 无资料

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
(-)-科立内酯4-苯甲酸苯酯 修改号码：5

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

简介

苯基苯甲酰科立内酯是联苯-4-甲酰科立内酯的一个异构体，可用于合成前列腺素类药物。前列腺素是一类重要的内源性生理活性物质，在多种生理过程中发挥重要作用，并具有较高的药理活性。临床使用的前列腺素类药物均是人工合成而来。

联苯-4-甲酰科立内酯（Coreylactonephenylbenzoate）是合成PGF2α前列腺素药物的手性中间体，化学名为六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯。通常包括(±)联苯-4-甲酰科立内酯、(-)苯基苯甲酰科立内酯和(+)联苯-4-甲酰科立内酯。

用途

(-)苯基苯甲酰科立内酯是前列腺素合成中的关键中间体，也是前列腺素的多功能构建基块。它还是PGF2α的有效和选择性抗青光眼药物类似物的重要组成部分。

制备过程

1. 将(-)科立内酯二醇双羟基衍生物（1.0kg）加入10L丙酮中，搅拌下加入1L浓度为2mol/L的盐酸溶液。控制温度在60℃反应4小时，直至完全反应。降至室温后得到混悬水解液；将混悬水解液加入饱和碳酸钠溶液中和至pH＝7，得到混悬中和液。随后，在40℃搅拌2小时，并缓慢冷却至室温，放置2小时以形成混悬反应液。过滤收集滤饼，得到三苯甲醇粗品（0.419kg）；收集混悬反应液的滤液，减压蒸除溶剂丙酮，冷却后得到混悬水溶液。再次过滤，收集滤饼，得到(-)联苯-4-甲酰科立内酯粗品（0.567kg）。

2. 将步骤1所得的三苯甲醇粗品加入到4.19L体积百分比为95％:5％的乙腈/乙醇中加热搅拌至完全溶解，冷却至室温后过滤、洗涤制得三苯甲醇纯品（0.408kg），收率为92.8%，纯度达到99.65%。

3. 将步骤1所得的(-)联苯-4-甲酰科立内酯粗品加入到5.67L体积百分比为95％:5％的乙醚/甲醇中加热搅拌至完全溶解，冷却至室温后过滤、洗涤得到(-)联苯-4-甲酰科立内酯纯品（0.554kg），收率为93.1%，纯度达到99.51%。

4. (-)联苯-4-甲酰科立内酯重结晶：将步骤3中获得的联苯-4-甲酰科立内酯粗品加入到联苯-4-甲酰科立内酯重结晶溶剂（双溶剂S4/S5）中，回流反应1-5小时后冷却至室温。析出固体，过滤、洗涤后制得(-)苯基苯甲酰科立内酯纯品。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基 1,1'-联苯-4-甲酸酯 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 咪唑 、 盐酸 、 4-dimethylpyridine 、 草酰氯 、 Collins oxidation agent 、 potassium tert-butylate 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 sodium methylate 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 二异丁基氢化铝 、 potassium carbonate 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 misoprostol
  参考文献：
  名称：

  Prostanoids: Synthesis of Enantiomers of 15-Deoxy-16-hydroxy-16-methylprostaglandin E1

  摘要：

  使用一个与经典的Corey程序相反的方法，合成了甲基11,16-二羟基-16-甲基-9-酮基前列腺素-13-烯酸酯的四种光学纯异构体（1a-1d），关键中间体是易于获取的(-)-和(+)-Corey内酯的对映体2a和2b。

  DOI：

  10.1135/cccc19971325
• 作为产物：
  描述：

  (3aR,4S,5R,6aS)-4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)甲基-5-羟基-六氢-2H-环戊[b]呋喃-2-酮 在 吡啶 、 aluminium(III) chloride hexahydrate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 (3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基 1,1'-联苯-4-甲酸酯
  参考文献：
  名称：

  1'-同型N- 1,2,3-三唑双环碳核苷的抗真菌活性：叠氮化物-烯酸酯（3 + 2）环加成法提供的新型化合物

  摘要：

  本文描述了1'-同型N -1,2,3-三唑双环碳核苷（7a和7b）的首次报道。叠氮化物-烯酸酯（3 + 2）的环加成反应合成了这种新型化合物。抗真菌活性评价体外对四名丝状真菌（烟曲霉，皮状丝孢，米根霉和冻土毛霉）以及9种念珠菌属。作为酵母标本。这些临床前研究表明，化合物7a和7b由于它们对念珠菌具有良好的活性，因此是有希望进行补充生物学研究的候选人。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2016.09.003

文献信息

• A mild procedure for etherification of alcohols with primary alkyl halides in the presence of silver triflate
  作者：Robert M. Burk、Todd S. Gac、Michael B. Roof

  DOI：10.1016/0040-4039(94)88256-8

  日期：1994.10

  Alcohols were alkylated in good to excellent yield with primary alkyl halides by a method employing silver triflate and a non-nucleophilic amine base.

  通过使用三氟甲磺酸银和非亲核胺碱的方法，用伯烷基卤化物将醇以良好或极好的收率烷基化。
• An Improved and Efficient Process for the Preparation of (+)-cloprostenol
  作者：Yi Chen、Hui Yan、Hui-Xuan Chen、Jiang Weng、Gui Lu

  DOI：10.1002/chir.22457

  日期：2015.6

  An improved and efficient synthesis of (+)‐cloprostenol has been accomplished in nine steps and 26% overall yield from commercially available (–)‐Corey lactone 4‐phenylbenzoate alcohol 1. The present route avoids tedious purifications and requires only one column chromatography operation, which reduces the generation of waste and is suitable for large‐scale preparation. Chirality 27:392–396, 2015.

  从市场上可买到的（-）-Corey内酯4-苯基苯甲酸酯醇1出发，经过9个步骤就完成了（+）-cloprostenol的改进高效合成，总收率达26％。本方法避免了繁琐的纯化过程，仅需进行一次柱色谱操作即可，从而减少了废物的产生，适合大规模制备。手性27：392–396，2015。©2015 Wiley Periodicals，Inc.
• A unified strategy to prostaglandins: chemoenzymatic total synthesis of cloprostenol, bimatoprost, PGF_2α, fluprostenol, and travoprost guided by biocatalytic retrosynthesis
  作者：Kejie Zhu、Meifen Jiang、Baijun Ye、Guo-Tai Zhang、Weijian Li、Pei Tang、Zedu Huang、Fener Chen

  DOI：10.1039/d1sc03237b

  日期：——

  Development of efficient and stereoselective synthesis of prostaglandins (PGs) is of utmost importance, owing to their valuable medicinal applications and unique chemical structures. We report here a unified synthesis of PGs cloprostenol, bimatoprost, PGF2α, fluprostenol, and travoprost from the readily available dichloro-containing bicyclic ketone 6a guided by biocatalytic retrosynthesis, in 11–12

  由于前列腺素（PGs）的有价值的药用应用和独特的化学结构，开发有效和立体选择性合成前列腺素（PGs）至关重要。我们在此报告了 PGs 氯前列醇、比马前列素、PGF 2α、氟前列醇和曲伏前列素在生物催化逆合成指导下从容易获得的含二氯双环酮6a的统一合成，分 11-12 个步骤，总产率为 3.8-8.4%。前所未有的 Baeyer-Villiger 单加氧酶 (BVMO) 催化6a (99% ee) 的立体选择性氧化和酮还原酶 (KRED) 催化的烯酮12 的非对映选择性还原(87 : 13 到 99 : 1 dr) 首次组合使用，以在温和条件下设置临界立体化学构型。另一个关键转变是铜（II）催化的二醇10仲醇的区域选择性对苯基苯甲酰化（9.3 : 1 rr）。该研究不仅为 PG 的高度立体选择性合成提供了另一种途径，而且展示了生物催化在构建复杂分子方面的有用性和巨大潜力。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CHIRAL PROSTAGLANDIN ENOL INTERMEDIATE AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL IN THE PROCESS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN INTERMÉDIAIRE ÉNOL DE PROSTAGLANDINE CHIRAL ET COMPOSÉS INTERMÉDIAIRES UTILES DANS LE PROCÉDÉ
  申请人：CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA ZRT

  公开号：WO2021123848A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  The present invention relates to a process for the preparation of a chiral prostaglandin enol intermediate of formula 1, comprising the steps of: separating a compound of formula 16-(R,S)-10 into its diastereomers by fractional crystallisation, reducing the 15-oxo group of the compound of formula 16-(R)-10, thereby obtaining a compound of formula 15-(R,S),16-(R)-11, followed by removing the protecting group of the compound of formula 15-(R,S),16-(R)-11, and isolating the compound of formula 1, and optionally, crystallizing the compound of formula 1. Optionally, the undesired isomer formed during fractional crystallization can be epimerized and further amount of the desired isomer can be recovered from the resulting mixture. The present invention also provides novel intermediates useful in the process. The invention further relates to a process for fractional crystallization of the compound of formula 16-(R,S)-10.

  本发明涉及一种制备手性前列腺素烯醇中间体的方法，其化学式为1，包括以下步骤：通过分级结晶将化合物16-(R,S)-10分离成其不对映异构体，还原化合物16-(R)-10的15-氧基团，从而获得化合物15-(R,S),16-(R)-11，随后去除化合物15-(R,S),16-(R)-11的保护基，并分离化合物1，并可选择性地结晶化合物1。可选地，在分级结晶过程中形成的不需要的异构体可进行外消旋作用，从所得混合物中进一步回收所需异构体的量。本发明还提供了在该过程中有用的新型中间体。此外，本发明还涉及一种用于化合物16-(R,S)-10的分级结晶的方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF F-SERIES PROSTAGLANDINS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE PROSTAGLANDINES DE LA SÉRIE F
  申请人：CAYMAN CHEM CO

  公开号：WO2011046569A1

  公开（公告）日：2011-04-21

  A process for the synthesis and purification of F-series prostaglandin compounds and synthetic intermediates used to prepare them. The synthetic intermediates are solid and may be purified by precipitation and therefore may form the representative F-series prostaglandin compounds such as latanoprost, bimatoprost, fluprostenol, cloprostenol, and substituted analogs therefrom in highly pure forms.

  用于合成和纯化F系列前列腺素化合物和用于制备它们的合成中间体的过程。这些合成中间体是固体，可以通过沉淀纯化，因此可以形成代表性的F系列前列腺素化合物，如拉他诺前列醇、比马前列醇、氟前列醇、克洛前列醇以及其高度纯净的取代物。