来那替尼 | 698387-09-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 来那替尼
• 中文别名: (2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
• 英文名称: neratinib
• 英文别名: HKI-272；(2E)-N-[4-[[3-chloro-4-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide；nerlynx；(E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide；(E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• CAS: 698387-09-6
• 化学式: C₃₀H₂₉ClN₆O₃
• 分子量: 557.052
• InChiKey: JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N

物化性质

• 熔点：
  185-187°C
• 沸点：
  757.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、DMSO（微溶、加热、超声处理）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

奈拉替尼主要通过CYP3A4进行代谢。它也在较小程度上被含有黄素的单加氧酶代谢。奈拉替尼的活性代谢物M3、M6、M7和M11的系统暴露分别占15%、33%、22%和4%。

Neratinib is mainly undergoes metabolism via CYP3A4. It is also metabolized by flavin-containing monooxygenase to a lesser extent. The systemic exposures of neratinib's active metabolites M3, M6, M7, and M11 are 15%, 33%, 22%, and 4%.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶水平升高在来那替尼治疗期间并不少见，发生在多达10%的患者中，但仅有1%到2%的患者会升高至正常上限的5倍以上。在上市前的研究中，没有出现与来那替尼相关的临床明显肝损伤的实例，血清酶升高通常是轻微的、自限性的，并且不伴随症状或黄疸。肝毒性可能是HER2蛋白激酶抑制剂的一个类药物效应，尽管不同药物的频率和严重程度各不相同。关于来那替尼相关的肝损伤的具体细节，如潜伏期、血清酶模式、临床特征和病程，尚未发表。其他酪氨酸激酶受体抑制剂通常在开始治疗后的几天或几周内引起肝损伤，表现为突然出现的肝细胞酶升高和中等至严重的病程。免疫过敏和自身免疫特征并不常见。在已有肝硬化或因肝脏肿瘤负担导致的肝功能损害的患者中，临床显著肝损伤和肝衰竭的发生率增加。尽管如此，来那替尼并没有被明确地与临床明显肝损伤的实例联系起来。

Elevations in serum aminotransferase levels are not uncommon during neratinib therapy occurring in up to 10% of patients, but rising above 5 times the upper limit of the normal range in only 1% to 2%. In prelicensure studies, there were no instances of neratinib related clinically apparent liver injury and serum enzyme elevations were typically mild and self-limited and not associated with symptoms or jaundice. Hepatotoxicity may be a class effect among protein kinase inhibitors of HER2, although the frequency and severity vary among the different agents. Specific details of the liver injury associated with neratinib such as latency, serum enzyme pattern, clinical features and course, have not been published. Other tyrosine kinase receptor inhibitors typically cause liver injury arising within days or weeks of starting therapy and presenting abruptly with hepatocellular enzyme elevations and a moderate-to-severe course. Immunoallergic and autoimmune features are not common. The rate of clinically significant liver injury and hepatic failure is increased in patients with preexisting cirrhosis or hepatic impairment due to liver tumor burden. Nevertheless, neratinib has not been convincingly linked to instances of clinically apparent liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在母乳喂养期间使用来那替尼的临床信息。由于来那替尼及其代谢物超过99%与血浆蛋白结合，乳汁中的量可能很低。制造商建议在来那替尼治疗期间停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of neratanib during breastfeeding. Because neratanib and its metabolite are over 99% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during neratanib therapy. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

奈拉替尼超过99%与人体血浆蛋白结合。它与人类血清白蛋白和α1酸性糖蛋白都结合。

Neratinib is over 99% bound to human plasma proteins. It binds both human serum albumin and α1 acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Neratinib 及其主要活性代谢物 M3、M6 和 M7 的 Tmax 为 2-8 小时。高脂肪餐服用可增加 Cmax 1.7 倍，总暴露量增加 2.2 倍。标准餐服用可增加 Cmax 1.2 倍，总暴露量增加 1.1 倍。与胃酸减少剂（如质子泵抑制剂）一同服用，可减少 Cmax 71%，总暴露量减少 65%。

Neratinib and its major active metabolites M3. M6, and M7 have a Tmax of 2-8 h. Administration with a high fat meal increases Cmax by 1.7-fold and total exposure by 2.2-fold. Administration with a standard meal increases Cmax by 1.2-fold and total exposure by 1.1-fold. Administration with gastric acid reducing agents such as proton pump inhibitors reduces Cmax by 71% and total exposure by 65%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

97.1%的总剂量通过粪便排出，1.13%通过尿液排出。

97.1% of the total dose is excreted in the feces and 1.13% in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态表观分布容积为6433升。

The apparent volume of distribution at steady state is 6433 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

多次给药后，首次给药后的总清除率为216升/小时，稳态下的总清除率为281升/小时。

The total clearance during multiple doses is 216 L/h for after the first dose and 281 L/h during steady state.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29334900
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  温度低于0°C时，请避免加热。

制备方法与用途

抗癌新药：来那替尼

来那替尼是由美国Wyeth公司研发的一种不可逆表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，是继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。作为一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，来那替尼能选择性地抑制EGFR家族中HER-1和HER-2（IC50分别为92 nmol/L和59 nmol/L）。临床研究表明，它对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌均有明显治疗效果。Ⅱ期临床试验表明，来那替尼对事先经或未经曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌晚期患者均具有良好疗效及耐受性。

2014年9月，完成针对早期HER-2阳性乳腺癌的III期临床研究。数据表明，与罗氏的赫赛汀（Herceptin）相比，在治疗早期HER-2阳性乳腺癌方面来那替尼表现出更优的效果。

来那替尼简介

来那替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。2017年7月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于早期HER2阳性乳腺癌的延长性辅助治疗（extended adjuvant therapy），成为该类型癌症的第一个延长性辅助治疗药物。

来那替尼的合成

来那替尼的合成路线如下：以3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺(2)和N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-乙酰胺(3)为原料，经亲核取代反应生成N-[4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-3-吡啶甲氧基苯乙酮(1)，进一步转化为中间体2-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)丙酸，再通过缩合反应生成来那替尼。

来那替尼的药理作用 体内研究

Neratinib每天按10, 20, 40, 和80 mg/kg剂量口服处理给药3T3/neu移植瘤，显著抑制生长，分别抑制34%, 53%, 98%, 和 98%。Neratinib每天按40 mg/kg剂量处理，1小时内抑制84% HER-2磷酸化，相应地，Neratinib 每天按5, 10, 和 40 mg/kg剂量处理BT474移植瘤，抑制分别为70-82%, 67%, 和 93%。Neratinib也有效作用于SK-OV-3移植瘤，每天按5和60 mg/kg剂量处理，抑制分别为31%和85%。Neratinib作用于EGFR依赖性A431移植瘤比作用于HER-2-依赖性肿瘤效果弱, 每天按5 和 20 mg/kg剂量处理，抑制分别为32%和44%。Neratinib作用于表达低水平HER-2和EGFR的MCF-7和MX-1移植瘤几乎没有活性, 每天按80 mg/kg剂量处理抑制只为28%，说明Neratinib选择性作用于表达HER-2或EGFR的细胞。

体内研究

来那替尼对不同类型的癌细胞表现出不同的抑制效果。它不仅有效抑制了HER-2依赖性的BT474和A431细胞增殖，还显著降低了这些细胞中关键蛋白质的磷酸化水平，从而抑制下游MAPK和Akt通路。此外，Neratinib还能选择性地作用于表达低水平HER-2和EGFR的MCF-7和MX-1移植瘤，表现出更高的活性。

来那替尼的作用机制

来那替尼通过选择性抑制HER-2受体导致下游MAPK和Akt通路受抑制，并降低cyclin D1的表达和Rb-敏感性基因产物的磷酸化，从而将细胞周期停在G1-S期，最终降低细胞增殖。此外，Neratinib还具有诱导细胞凋亡的作用，在不同类型的癌细胞中表现出显著的效果差异。

综上所述，来那替尼作为一种高效的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在治疗HER2阳性乳腺癌及其他相关癌症方面展现出巨大的潜力与优势。未来的研究将继续探索其更广泛的应用前景及更多潜在机制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  来那替尼 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 以10%的产率得到来那替尼二甲胺氮氧杂质
  参考文献：
  名称：

  DRUG DERIVATIVES

  摘要：

  本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物通过是活性化合物的氧化还原衍生物与母体活性化合物相区别。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团已转化为另一组，在一项或多项反应中，这可以被认为代表氧化态的变化。我们通常将这些化合物称为氧化还原衍生物。发明中的衍生物可能与原始母体活性药物化合物仅通过单一步骤转换有关，或者可能通过包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤与之相关。在某些情况下，经过两个或更多转换后获得的官能团可能与母体活性化合物处于相同的氧化态（我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物定义中）。在其他情况下，发明的衍生物的氧化态可以被认为是与母体化合物不同的。在许多情况下，发明中的化合物本身就具有固有的治疗活性。在某些情况下，相对于母体化合物的相同靶点或靶点，这种活性与母体化合物针对该靶点或靶点的活性一样好或更好。

  公开号：

  US20130225594A1
• 作为产物：
  描述：

  反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐 在 草酰氯 、 吡啶盐酸盐 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 来那替尼
  参考文献：
  名称：

  优化6,7-二取代的-4-（芳基氨基）喹啉-3-甲腈作为人类表皮生长因子受体2激酶活性的口服活性，不可逆抑制剂的作用。

  摘要：

  一系列新的6,7-二取代的4-（芳基氨基）喹啉-3-甲腈衍生物可作为人类表皮生长因子受体2（HER-2）和表皮生长因子受体（EGFR）激酶的不可逆抑制剂发挥作用。准备好了。与我们的EGFR激酶抑制剂86（EKB-569）相比，这些化合物表现出增强的抑制HER-2激酶和HER-2阳性细胞生长的活性。使用三种合成途径来制备这些化合物。它们的制备主要是通过6-氨基-4-（芳基氨基）喹啉-3-腈与不饱和酰氯的酰化作用或通过4-氯-6-（巴豆酰胺基）喹啉-3-腈与单环或双环苯胺的胺化而制备的。开发了第三条路线来制备关键中间体，即6-乙酰氨基-4-氯喹啉-3-腈，该中间体涉及更安全的环化步骤。我们显示，在4-（芳基氨基）环的对位上附加一个大的亲脂基团会导致抑制HER-2激酶的效力提高。我们还显示了在迈克尔受体末端的碱性二烷基氨基对于活性的重要性，这归因于迈克尔加成的分子内催化作用。这与改善的水溶性一起

  DOI：

  10.1021/jm040159c

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203404A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds of formula I. The compounds are inhibitors of the Src Homolgy-2 phosphatase (SHP2) and thus useful in the treatment of Noonan Syndrome, Leopard Syndrome and cancer.

  本发明涉及式I的化合物。这些化合物是Src同源-2磷酸酶（SHP2）的抑制剂，因此在努南综合征、豹纹综合征和癌症的治疗中有用。
• Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
  申请人：Wissner Allan

  公开号：US20050059678A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  This invention provides compounds of formula 1, having the structure wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are described within the specification.

  本发明提供了具有以下结构的公式1化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5在说明书内描述。
• Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
  申请人：Chew Warren

  公开号：US20060270668A1

  公开（公告）日：2006-11-30

  The invention is directed to methods of making substituted 3-cyanoquinolines, including compounds according to the following formula: The methods are amenable to large scale manufacture, avoid the use of chromatographic separations, and provide stable, high purity product more efficiently than in the prior art.

  本发明涉及制备取代的3-氰基喹啉的方法，包括根据以下公式所示的化合物：这些方法适用于大规模生产，避免了色谱分离的使用，并且比现有技术更有效地提供了稳定、高纯度的产品。
• [EN] SUBSTITUTED QUINOLINES AS PROTEIN TYROSINE KINASE ENZYME INHIBITORS<br/>[FR] UTILISATION DE QUINOLINES SUBSTITUEES COMME INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2005034955A1

  公开（公告）日：2005-04-21

  This invention provides compounds of formula (I), having the structure wherein R1, R2, R3 are described within the specification. The compounds act as anti-cancer agents by inhibition of HER-2 and EGFR.

  这项发明提供了一种具有公式(I)的化合物，其结构式中R1、R2、R3在说明书中有描述。这些化合物通过抑制HER-2和EGFR起到抗癌剂的作用。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。