N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺 | 848133-76-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 喹啉类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺
• 中文别名: N-(4-氯-3氰基-7-乙氧基-6-喹啉)乙酰胺；来那替尼中间体；Neratinib中间体2
• 英文名称: N-(4-chloro-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)acetamide
• 英文别名: N-(4-chloro-3-cyano-7-ethoxyquinoline-6-yl)acetamide；N-(4-Chloro-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl)acetamide
• CAS: 848133-76-6
• 化学式: C₁₄H₁₂ClN₃O₂
• 分子量: 289.721
• InChiKey: XDXGFTCQRAQEEG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  250°C(lit.)
• 沸点：
  518.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（稍微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  75
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• 海关编码：
  2933499090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放于惰性气体中，避免与空气接触。

制备方法与用途

简介

N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺是一种浅黄色固体，可溶解于二甲基亚砜中。它作为喹啉类衍生物，是合成药物来那替尼（Nerlynx/neratinib）的关键中间体。

用途

N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺可用作医药和有机合成的中间体，尤其是用于合成药物分子来那替尼。来那替尼是一种辅助疗法药物，适用于早期HER2阳性（人表皮生长因子受体2阳性）乳腺癌患者的后续加强辅助治疗。

合成方法

将N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺的羰基前体 (61 g, 0.22 mol) 和 N,N-二甲基吡啶(0.85 g, 5 mol%) 悬浮在乙酸乙酯 (565 mL) 中。在室温下搅拌混合物。在1小时内缓慢加入三氯氧膦(60 mL, 0.65 mol)，然后将混合物加热回流2小时以获得澄清溶液，冷却至室温。将反应溶液缓慢倒入冰水 (900 mL) 中并搅拌1小时，用水 (80 mL x 2) 洗涤所得固体，并干燥。将粗品 (60 g) 悬浮在DMF (180 mL) 中并在室温下搅拌1小时，过滤固体，用乙酸乙酯(39 mL x 3) 洗涤滤液，在50 °C 下干燥即可得到目标产物N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺 在 盐酸 、 甲烷磺酸 、 水 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 来那替尼
  参考文献：
  名称：

  Wittig-Horner反应合成neratinib

  摘要：

  Wittig-Horner反应是通过膦酸酯与羰基化合物反应获得烯烃的经典方法。在这项研究中，它被用于合成抗癌药物neratinib。在该方法中，用二乙氧基氧膦基乙酸乙酯和二甲基氨基乙醛二乙基缩醛代替（E）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰基酸盐酸盐和草酰氯，合成了neratinib的6-位侧链。

  DOI：

  10.1007/s11164-012-0822-4
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-5-硝基苯酚 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 二乙二醇二甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 28.0~255.0 ℃ 、344.74 kPa 条件下， 反应 39.75h， 生成 N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  优化6,7-二取代的-4-（芳基氨基）喹啉-3-甲腈作为人类表皮生长因子受体2激酶活性的口服活性，不可逆抑制剂的作用。

  摘要：

  一系列新的6,7-二取代的4-（芳基氨基）喹啉-3-甲腈衍生物可作为人类表皮生长因子受体2（HER-2）和表皮生长因子受体（EGFR）激酶的不可逆抑制剂发挥作用。准备好了。与我们的EGFR激酶抑制剂86（EKB-569）相比，这些化合物表现出增强的抑制HER-2激酶和HER-2阳性细胞生长的活性。使用三种合成途径来制备这些化合物。它们的制备主要是通过6-氨基-4-（芳基氨基）喹啉-3-腈与不饱和酰氯的酰化作用或通过4-氯-6-（巴豆酰胺基）喹啉-3-腈与单环或双环苯胺的胺化而制备的。开发了第三条路线来制备关键中间体，即6-乙酰氨基-4-氯喹啉-3-腈，该中间体涉及更安全的环化步骤。我们显示，在4-（芳基氨基）环的对位上附加一个大的亲脂基团会导致抑制HER-2激酶的效力提高。我们还显示了在迈克尔受体末端的碱性二烷基氨基对于活性的重要性，这归因于迈克尔加成的分子内催化作用。这与改善的水溶性一起

  DOI：

  10.1021/jm040159c
• 作为试剂：
  描述：

  [3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基]甲胺 、 N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺 在 N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺 作用下， 生成 4-[3-氯-4-[(2-吡啶基)甲氧基]苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-(N-乙酰基氨基)喹啉
  参考文献：
  名称：

  WO2006127207A1

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
  申请人：Wissner Allan

  公开号：US20050059678A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  This invention provides compounds of formula 1, having the structure wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are described within the specification.

  本发明提供了具有以下结构的公式1化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5在说明书内描述。
• Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
  申请人：Chew Warren

  公开号：US20060270668A1

  公开（公告）日：2006-11-30

  The invention is directed to methods of making substituted 3-cyanoquinolines, including compounds according to the following formula: The methods are amenable to large scale manufacture, avoid the use of chromatographic separations, and provide stable, high purity product more efficiently than in the prior art.

  本发明涉及制备取代的3-氰基喹啉的方法，包括根据以下公式所示的化合物：这些方法适用于大规模生产，避免了色谱分离的使用，并且比现有技术更有效地提供了稳定、高纯度的产品。
• [EN] SUBSTITUTED QUINOLINES AS PROTEIN TYROSINE KINASE ENZYME INHIBITORS<br/>[FR] UTILISATION DE QUINOLINES SUBSTITUEES COMME INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2005034955A1

  公开（公告）日：2005-04-21

  This invention provides compounds of formula (I), having the structure wherein R1, R2, R3 are described within the specification. The compounds act as anti-cancer agents by inhibition of HER-2 and EGFR.

  这项发明提供了一种具有公式(I)的化合物，其结构式中R1、R2、R3在说明书中有描述。这些化合物通过抑制HER-2和EGFR起到抗癌剂的作用。
• Design, synthesis and biological study of potent and covalent HER-2 tyrosine kinase inhibitors with low cytotoxicity in vitro
  作者：Shuyu Jin、Xiuyun Sun、Dan Liu、Hua Xie、Yu Rao

  DOI：10.1007/s11696-019-00686-0

  日期：2019.6

  The discovery and development of a novel HER-2 tyrosine kinase inhibitor for the treatment of HER2-positive breast cancer are presented in this article. EGFR family has been recognized as a crucial meditator in the cancer progression; HER-2 tyrosine kinase was one of the members among them. In the effort to explore potent HER-2 inhibitors, a novel series of 4-anilino-3-cyanoquinoline derivatives have

  本文介绍了用于治疗HER2阳性乳腺癌的新型HER-2酪氨酸激酶抑制剂的发现和开发。EGFR家族已被认为是癌症进展中的关键冥想分子。HER-2酪氨酸激酶是其中的成员之一。为了探索有效的HER-2抑制剂，已经设计，合成和评估了一系列新的4-苯胺基-3-氰基喹啉衍生物。大多数化合物对SK-BR-3细胞系和HER-2激酶具有适度的增殖抑制作用。化合物16似乎是最有效的化合物（HER-2激酶的IC 50：19.4纳米，SK-BR-3的IC 50：94纳米）。在细胞毒性实验中，化合物16在Beas-2b细胞系（人支气管上皮细胞）上显示出比neratinib低得多的细胞毒性。总之，化合物16将是进一步开发抗乳腺癌药物的有前途的先导化合物。
• [EN] COMPOSITION AND METHODS FOR INHIBITING MAMMALIAN STERILE 20-LIKE KINASE 1<br/>[FR] COMPOSITION ET MÉTHODES POUR INHIBER LA KINASE 1 STÉRILE DE MAMMIFÈRE DE TYPE 20
  申请人：CALIFORNIA INST BIOMEDICAL RES

  公开号：WO2016210345A1

  公开（公告）日：2016-12-29

  Disclosed herein are compounds, compositions, and methods of their use for the treatment of diabetes.

  本文披露了用于治疗糖尿病的化合物、组合物及其使用方法。