纳曲酮EP杂质J | 16617-07-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 中文名称: 纳曲酮EP杂质J
• 英文名称: naltrexone methyl ether
• 英文别名: (4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a-hydroxy-9-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one；3-methoxynaltrexone；3-O-methylnaltrexone；Naltrexone-3-methyl ether；3-O-Methylnaltrexon；N-Cyclopropylmethylnoroxycodone；(4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a-hydroxy-9-methoxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one
• CAS: 16617-07-5
• 化学式: C₂₁H₂₅NO₄
• 分子量: 355.434
• InChiKey: DSMNGWOUQMYTJH-MBPVOVBZSA-N

物化性质

• 沸点：
  543.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、甲醇（非常轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  59
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  纳曲酮EP杂质J 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 纳曲酮
  参考文献：
  名称：

  （-）-纳曲酮的不对称合成†

  摘要：

  （-）-纳曲酮是广泛用于管理药物滥用的阿片类药物拮抗剂，源自自然产生的阿片类药物。在本文中，我们报道了不通过蒂巴因进行的（-）-纳曲酮的首次不对称合成。合成从简单的非手性前体开始，采用催化对映体选择性无尖锐二羟基化方法引入立体异构中心。Rh（I）催化的C–H烯基化反应和扭转选择性电环化反应提供了六氢异喹啉双环骨架，可作为吗啡喃核心的前体。用于Grewe环化的酸性条件不仅提供了吗啡喃骨架，而且还引起氢化物移位，导致引入了存在于（-）-纳曲酮中的C-6羰基官能团。C-14羟基是由Pd介导的酮到烯酮脱氢的有效两步顺序安装，然后使用Cu（II）和O 2进行C–H烯丙基氧化，以前尚未报道过用于合成或半合成阿片类药物的方法。最长的线性序列为17个步骤，并且由于产物中的立体异构中心依赖于Sharpless不对称二羟基化反应，因此该途径可用于获得天然产物中具有不同生物学活性的任一对映异构体。这条路线也可能

  DOI：

  10.1039/c8sc03748e
• 作为产物：
  描述：

  纳洛酮 在 四(三苯基膦)钯 、 1,3-二甲基巴比妥酸 、 potassium carbonate 、 丙烯胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 20.5h， 生成 纳曲酮EP杂质J
  参考文献：
  名称：

  Substituted Morphinans and the Use Thereof

  摘要：

  本申请涉及式I化合物： 及其医药可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4a和R4b的定义如说明书中所述。本发明还涉及使用式I化合物来治疗对一或多个阿片受体调节有反应的疾病，或作为合成中间体。本发明中的某些化合物特别适用于治疗疼痛。

  公开号：

  US20140187573A1

文献信息

• 7,8-Cyclicmorphinan Analogs
  申请人：Purdue Pharma L.P.

  公开号：US20140187571A1

  公开（公告）日：2014-07-03

  The application is directed to compounds of Formula I-A and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein Cy, R 1a -R 3a , R 4a , and R 4b are defined as set forth in the specification. The invention is also directed to use of compounds of Formula I-A to treat disorders responsive to the modulation of one or more opioid receptors, or as synthetic intermediates. Certain compounds of the present invention are especially useful for treating pain.

  本申请涉及式I-A的化合物以及药用可接受的盐和溶剂化物，其中Cy、R1a-R3a、R4a和R4b的定义如说明书所述。本发明还涉及将式I-A的化合物用于治疗对一或多个阿片受体调节有反应的疾病，或作为合成中间体。本发明中的某些化合物特别适用于治疗疼痛。
• Rapid access to morphinones: removal of 4,5-ether bridge with Pd-catalyzed triflate reduction
  作者：Christopher D. Hupp、John L. Neumeyer

  DOI：10.1016/j.tetlet.2010.02.146

  日期：2010.4

  A new synthetic method for the removal of the 4,5-bridged ether moiety of several opioids has been developed. This process offers a faster, simpler synthetic route to obtain the morphinone scaffold in high yields without the need for protection of the ketone moiety.

  已经开发出一种用于去除几种阿片类药物的 4,5-桥接醚部分的新合成方法。该过程提供了一种更快、更简单的合成途径，以高产率获得吗啡酮支架，而无需保护酮部分。
• POLYSUBUNIT OPIOID PRODRUGS RESISTANT TO OVERDOSE AND ABUSE
  申请人：Elysium Therapeutics, Inc.

  公开号：US20170100390A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The invention provides compositions and methods for the treatment or prevention of pain. The invention provides constructs whereby hydrolysis of the construct by a specified gastrointestinal enzyme directly, or indirectly, releases an opioid when taken orally as prescribed. The gastrointestinal enzyme mediated release of opioid from constructs of the invention is designed to be attenuated in vivo via a saturation or inhibition mechanism when overdoses are ingested. The invention further provides constructs that are highly resistant to oral overdose, chemical tampering, and abuse via non-oral routes of administration.

  这项发明提供了用于治疗或预防疼痛的组合物和方法。该发明提供了构造物，通过指定的胃肠酶在口服时直接或间接地水解构造物释放阿片类物质。该发明中构造物中的胃肠酶介导的阿片类物质释放被设计为在体内通过饱和或抑制机制在摄入过量时减弱。该发明进一步提供了对口服过量、化学篡改和通过非口服途径滥用高度抵抗的构造物。
• Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton and Their Pharmacologies
  作者：Hiroshi Nagase、Naoshi Yamamoto、Masahiro Yata、Sayaka Ohrui、Takahiro Okada、Tsuyoshi Saitoh、Noriki Kutsumura、Yasuyuki Nagumo、Yoko Irukayama-Tomobe、Yukiko Ishikawa、Yasuhiro Ogawa、Shigeto Hirayama、Daisuke Kuroda、Yurie Watanabe、Hiroaki Gouda、Masashi Yanagisawa

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01418

  日期：2017.2.9

  Nalfurafine, a κ-selective opioid receptor agonist, unexpectedly showed a selective antagonist activity toward the orexin 1 receptor (OX1R) (Ki = 250 nM). Modification of the 17-amino side chain of the opioid ligand to an arylsulfonyl group and the 6-furan acrylamide chain to 2-pyridyl acrylamide led to compound 71 with improvement of the antagonist activity (OX1R, Ki = 1.36 nM; OX2R, not active) without

  纳氟拉芬（一种κ选择性阿片受体激动剂）出乎意料地表现出对orexin 1受体（OX 1 R）的选择性拮抗剂活性（K i = 250 nM）。将阿片样物质配体的17-氨基侧链修饰为芳基磺酰基并将6-呋喃丙烯酰胺链修饰为2-吡啶基丙烯酰胺导致化合物71具有拮抗活性的提高（OX 1 R，K i = 1.36 nM; OX 2 R，无活性）对阿片受体没有任何可检测的亲和力。71的二氢硫酸盐易溶于水，减弱了吗啡的物理依赖性。此外，在这项研究中，所有活性纳富拉芬衍生物几乎都没有对OX 2 R的活性，这导致了较高的OX 1 R选择性。这些结果表明，萘呋那芬衍生物可能是开发高选择性OX 1 R拮抗剂的有用的先导化合物系列。
• Analgesic narcotic antagonists. 8. 7.alpha.-Alkyl-4,5.alpha.-epoxymorphinan-6-ones
  作者：Michael P. Kotick、David L. Leland、Joseph O. Polazzi、John F. Howes、Ann R. Bousquet

  DOI：10.1021/jm00144a015

  日期：1981.12

  The preparation of a series of 7 alpha-alkylated dihydrocodeinones is described. N-(Cyclopropylmethyl) (P series) or N-(cyclobutylmethyl) (B series) 7 alpha-methyl (a series) or 7 alpha, 8 beta-dimethyl (b series) substituted dihydronorcodeinones (7) were prepared from the appropriately substituted N-(cycloalkylmethyl)-4-hydroxymorphinan-6-ones (5) by dibromination, 4,5-epoxy ring closure, and catalytic

  描述了一系列7个α-烷基化的二氢可待因酮的制备。由适当取代的N-（环丙基甲基）（P系列）或N-（环丁基甲基）（B系列）制备7个α-甲基（一个系列）或7个α，8个β-二甲基（b系列）取代的二氢降血统素（7） N-（环烷基甲基）-4-羟基吗啡喃-6-（5）通过二溴化，4,5-环氧闭环和催化脱溴作用。用BBr3处理7得到的3-酚8的收率很低。或者，二氢可待因酮（10）与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的反应得到了7-[（（二甲基氨基）亚甲基]亚甲基]加合物11，其被氢化为7个α-甲基-。 （12）或7α-（羟甲基）二氢可待因酮（13）。用锂试剂处理11种，然后氢化，得到7种α-烷基（15c-f）化合物和相应的4，5-环氧裂解产物的混合物16。11与α-乙氧基乙烯基锂反应得到中间体17，其经水解和氢化得到6,7-呋喃基。 （18）或吡咯基（19）衍生物。N-（环烷基甲基）-14-羟基二氢降冰片肌酮23P，