壳二孢氯素 | 26166-39-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 壳二孢氯素
• 英文名称: Ascochlorin
• 英文别名: (-)-5-chloro-2,4-dihydroxy-6-methyl-3-[(2E,4E)-5-{(1R,2R,6R)-1,2,6-trimethyl-3-oxocyclohexyl}-3-methylpenta-2,4-dienyl]benzaldehyde；3-chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-[(2E,4E)-3-methyl-5-[(1R,2R,6R)-1,2,6-trimethyl-3-oxocyclohexyl]penta-2,4-dien-1-yl]benzaldehyde；(-)-ascochlorin；ilicicolin D；LL-Z 1272γ；5-chloro-2,4-dihydroxy-6-methyl-3-[(2E,4E)-3-methyl-5-[(1R,2R,6R)-1,2,6-trimethyl-3-oxocyclohexyl]penta-2,4-dienyl]benzaldehyde
• CAS: 26166-39-2
• 化学式: C₂₃H₂₉ClO₄
• 分子量: 404.934
• InChiKey: SETVRSKZJJWOPA-FLDGXQSCSA-N

物化性质

• 熔点：
  172-174 °C
• 沸点：
  556.9±39.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.199±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  74.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

Ascochlorin（Ilicicolin D）是一种异戊二烯类抗生素，主要通过抑制STAT3信号级联通路发挥抗肿瘤作用。它能够诱导细胞凋亡，并具有抗炎活性。

靶点

• STAT3
• 凋亡 (Apoptosis)

	STAT3	凋亡

体外研究

Ascochlorin（Ilicicolin D）在10-50 μM浓度下，24-72小时内显著抑制HepG2、HCCLM3和Huh7细胞的存活率。其诱导肝癌细胞凋亡，并且能够以剂量依赖性方式显著抑制一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的产生，减少诱导型NO合酶(iNOS)及环氧合酶-2(COX-2)的基因表达。Ascochlorin还抑制脂多糖(LPS)刺激的小胶质细胞中白介素(IL)-1β和IL-6的mRNA表达与蛋白分泌，并下调核因子κB(NF-κB)的核转位及DNA结合亲和力，同时降低磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK1/2)和p-p38。

细胞活力测定

细胞系:	HepG2, HCCLM3, Huh7细胞
浓度:	10, 25, 50 μM
孵育时间:	24, 48, 72小时
结果:	对三种不同肝癌细胞系（HepG2、HCCLM3和Huh7）的存活率在时间和剂量上均有抑制作用。

Western Blot分析

细胞系:	HepG2
浓度:	50 μM
孵育时间:	48小时
结果:	抑制细胞周期调节蛋白cyclin D1、抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、survivin和XIAP，以及侵袭基因产物MMP-9的表达。

体内研究

Ascochlorin（Ilicicolin D）以2.5-5 mg/kg剂量通过腹腔注射，在一个异种移植肝癌小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。

动物模型

动物模型:	8周龄无胸腺Balb/c裸雌性小鼠(HCCLM3-Luc2肿瘤)
剂量:	2.5 mg/kg, 5 mg/kg
给药方式:	腹腔注射；第0天、1天、2天、3天、13天、15天、17天、20天、22天、24天、27天、29天和31天
结果:	显著抑制肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  壳二孢氯素 在 吡啶 、 盐酸羟胺 作用下， 反应 16.0h， 以29.6%的产率得到4-chloro-2-[(2E,4E)-5-[(1R,2R,3E,6R)-3-(hydroxyimino)-1,2,6-trimethylcyclohexyl]-3-methylpenta-2,4-dien-1-yl]-6-[(1E)-(hydroxyimino)methyl]-3-methoxy-5-methylphenol
  参考文献：
  名称：

  [EN] USE OF ASCOCHLORIN DERIVATIVE FOR COMBINATION THERAPY
  [FR] UTILISATION D'UN DÉRIVÉ D'ASCOCHLORINE POUR UNE POLYTHÉRAPIE

  摘要：

  本发明的一个目的是提供一种治疗或预防涉及AMPK失调的疾病或症状的方法，特别是糖尿病、肥胖和高脂血症。本发明提供了一种使用公式I所示的化合物与二甲双胍的药学上可接受的盐或溶剂的联合疗法。

  公开号：

  WO2018216821A1
• 作为产物：
  描述：

  (+)-(R)-3,4-dimethylcyclohex-2-en-1-one 在 吡啶 、 1-pentynyl copper 、 六甲基磷酰三胺 、 sodium hydroxide 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 正丁基锂 、 高氯酸 、 偶氮二异丁腈 、 乙基溴化镁 、 叔丁基锂 、 三正丁基氢锡 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 对甲苯磺酰氯 、 calcium carbonate 、 lithium chloride 、 lithium diisopropyl amide 、 三(二甲胺基)膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 六甲基磷酰三胺 、 乙醚 、 正己烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 苯 为溶剂， 反应 178.25h， 生成 壳二孢氯素
  参考文献：
  名称：

  余氯，天然呋喃酮和天然呋喃醇的天然对映体的合成

  摘要：

  以天然存在的和光学活性的形式合成了具有作为戊烯基化酚的共同结构特征的三种真菌代谢物：抗坏血酸[（2' ，4' ，1' ，2' ，6' ）-（-）-5-chloro-2 ，4-二羟基-6-甲基-3- [5'-（1'，2'，6'-三甲基-3'-氧代-环己基）-3'-甲基-2'，4'-戊二烯基]苯甲醛] ，ascofuranone [（2' ，6' ，1' ）-（-）-5-chloro-2，4-dihydroxy-6-methyl-3- [7'-（3'，3'-dimethyl-4'-氧代-2'-氧杂环戊基）-3'，7'-二甲基-2'，6'-庚二烯基]苯甲醛]和糠醇[[2' ，6' ，1' ，4'）-（-）-5-氯-2,4-二羟基-6-甲基-3- [7'-（3'，3'-二甲基-4'-羟基-2'-氧杂环戊基）-3'，7 '-二甲基-2'，6'-庚二烯基]苯甲醛]。还合成了（+）-Asco呋喃酮和（+

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)96657-8

文献信息

• Total Synthesis of (−)-Ascochlorin via a Cyclobutenone-Based Benzannulation Strategy
  作者：Gregory B. Dudley、Katherine S. Takaki、Don D. Cha、Rick L. Danheiser

  DOI：10.1021/ol006561c

  日期：2000.10.1

  The application of a convergent benzannulation strategy in an efficient synthesis of (-)-ascochlorin is described.

  描述了会聚苯环化策略在有效合成（-）-Ascochlorin中的应用。
• [EN] ASCOCHLORIN DERIVATIVE AND USE THEREOF AS AMPK ACTIVATOR<br/>[FR] DÉRIVÉ D'ASCOCHLORINE ET SON UTILISATION COMME ACTIVATEUR D'AMPK
  申请人：NRL PHARMA INC

  公开号：WO2017119515A1

  公开（公告）日：2017-07-13

  An object of the present invention is to provide a novel ascochlorin derivative which activates adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), and is useful in the treatment or prevention of diseases or conditions that involve AMPK dysregulation. The present invention provides a compound presented by formula I, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.

  本发明的目的是提供一种新型的ascochlorin衍生物，其激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK），并且在治疗或预防涉及AMPK失调的疾病或症状方面具有用处。本发明提供了由式I表示的化合物，其药用盐或溶剂化合物。
• [EN] COMBINATION THERAPY USING ASCOCHLORIN DERIVATIVE<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE UTILISANT UN DÉRIVÉ D'ASCOCHLORINE
  申请人：NRL PHARMA INC

  公开号：WO2018212363A1

  公开（公告）日：2018-11-22

  An object of the present invention is to provide a measure for treating or preventing a disease or condition that involves AMPK dysregulation, particularly a cancer. The present invention provides a combination therapy using a compound presented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof with an immune checkpoint inhibitor.

  本发明的目的是提供一种治疗或预防涉及AMPK失调的疾病或病情，特别是癌症的措施。本发明提供了一种使用公式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗方法。
• Facile Synthesis of (−)-Ascochlorin Using Palladium-catalyzed Three Component Coupling Reaction
  作者：Makoto Aoki、Kenji Kawashima、Hirohisa Fujihara、Isao Shimizu

  DOI：10.1246/cl.2007.654

  日期：2007.5.5

  (-)-Ascochlorin was synthesized using palladium-catalyzed three component coupling reaction. Reaction of the aryl iodide 3, isoprene, and sodium p-toluenesulfinate in the presence of Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 catalyst and NaHCO 3 gave the 4-aryl-2-methyl-2-butenylsulfone 5 selectively in 68% yield. The allylic sulfone 5 was converted into the useful intermediate 2 in 5 steps, which was subjected to Julia

  (-)-Ascochlorin 是使用钯催化的三组分偶联反应合成的。在Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 催化剂和NaHCO 3 存在下芳基碘化物3、异戊二烯和对甲苯亚磺酸钠的反应以68%的产率选择性地产生4-芳基-2-甲基-2-丁烯基砜5。烯丙基砜 5 在 5 个步骤中转化为有用的中间体 2，将其与醛 4 进行 Julia 烯化并脱保护得到 (-)-子壳二氢四氢卟酚。
• Process for preparing transcription factors and their use
  申请人：NRL Pharma, Inc.

  公开号：EP1762558A1

  公开（公告）日：2007-03-14

  The present invention has an object to develop novel compounds which are effective for the therapy of syndrome X, cancer, myxedema, vascular chronic inflammation and the like, and furthermore prevent/treat the restenosis caused in an artery expansion by a balloon or a stent and have the activity facilitating regenerative medicine by inhibiting rejection of own cells or tissues to be transplanted and the method for preparing the same. Novel acetal derivatives obtained by acylating the hydroxyl group at the 2-position of the orcylaldehyde which ascochlorin and its analogs have and thereafter bonding an alcohol to the aldehyde group in the presence of a basic catalyst are found to achieve the object.

  本发明的目的是开发新的化合物，用于治疗综合征X、癌症、黏液水肿、血管慢性炎症等疾病，并能够预防/治疗由气球或支架扩张引起的动脉再狭窄，并通过抑制自体细胞或组织的排斥作用促进再生医学的活性，以及其制备方法。通过在基本催化剂的存在下，酰化ascochlorin及其类似物具有的orcylaldehyde的2位羟基，并在醛基上结合醇，得到新的缩醛衍生物，发现可以实现该目的。