托比司他 | 577778-58-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 托比司他
• 中文别名: 托匹司他；拓扑洛司他；FYX 051
• 英文名称: topiroxostat
• 英文别名: 4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile；5-(2-cyano-4-pyridyl)-3-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole；topipristat；topiloric；[14C]-Topiroxostat；4-(5-pyridin-4-yl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine-2-carbonitrile
• CAS: 577778-58-6
• 化学式: C₁₃H₈N₆
• 分子量: 248.247
• InChiKey: UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  594.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：23.5 mg/mL（94.67 mM；需要超声波和加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  91.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

托匹司他主要通过肝脏代谢失活。2-羟基托匹司他是由药物通过黄嘌呤氧化酶进行初级羟基化形成的，并且对酶的抑制活性仍然保持。托匹司他N-氧化物是另一种可以在血浆和尿液中检测到的主要代谢物。确定N-氧化物和羟基代谢物分别是吡啶N-氧化物和吡啶2（或6）-羟基。托匹司他主要通过肝脏代谢失活，其中它经历葡萄糖醛酸化。托匹司他代谢为N1-和N2-葡萄糖醛酸苷主要通过UGT1A1、1A7和1A9介导，其中UGT1A9最为主要。

Topiroxostat is mainly inactivated by hepatic metabolism. 2-hydroxy topiroxostat is formed from primary hydroxylation of the drug by xanthine oxidase and still retains an inhibitory activity on the enzyme. Topiroxostat N-oxide is another major metabolite that can be detected in plasma and urine. It is determined that the N-oxide and hydroxide metabolites are pyridine N-oxide and pyridine 2 (or 6)-hydroxide, respectively. Topiroxostat is mainly inactivated by hepatic metabolism where it undergoes glucuronidation. The metabolism of topiroxostat to N1-and N2-glucuronide conjugates is mainly mediated by UGT1A1, 1A7, and 1A9, with UGT1A9 being the most predominant.

来源:DrugBank

代谢

FYX-051 已知的人体代谢物包括 (2S,3S,4S,5R)-6-[3-(2-氰基吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基-1,2,4-三唑-1-基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸 和 4-[2-[(3R,4S,5S,6S)-6-羧基-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-基]-5-吡啶-4-基-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-碳腈铵。

FYX-051 has known human metabolites that include (2S,3S,4S,5R)-6-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-1-yl]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid and 4-[2-[(3R,4S,5S,6S)-6-carboxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrilium.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 蛋白质结合

放射性标记的(14C)-托匹司他汀在人血浆中的平均蛋白结合率在20ng/mL时为>97.5%，在200ng/mL时为98.8%，在2000ng/mL时为98.4%。与血清白蛋白的结合最为主要，占92.3-93.2%，而与α1-酸性蛋白和γ-球蛋白的平均蛋白结合率分别为12.3%至16.8%和34.7%至40.4%。

The mean protein binding of radiolabeled (14C)-topiroxostat in human plasma is >97.5% at 20ng/mL, 98.8% at 200ng/mL, and 98.4% at 2000ng/mL. Binding to serum albumin is most predominant with 92.3-93.2%, and mean protein binding to α1-acid protein and γ-globulin is 12.3% to 16.8% and 34.7% to 40.4%, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

单次口服20毫克托匹司他的达峰时间为0.67小时，血浆峰浓度为229.9纳克/毫升。在雄性大鼠单次口服1毫克/千克的剂量后，口服生物利用度为69.6%。

The time to reach peak plasma concentration of 229.9 ng/mL was 0.67 hour following a single oral dose of 20mg topiroxostat. The oral bioavailability in male rats was 69.6% after oral administration of a single dose of 1mg/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予大鼠1mg/kg的总剂量后，放射性标记的托匹司他（topiroxostat）的尿排泄量为30.4%，粪排泄量为40.9%。在单次口服120mg托匹司他后24小时内，托匹司他的主要代谢物，包括N-氧化物、N1-葡萄糖苷酸和N2-葡萄糖苷酸，分别约有4.8%、43.3%和16.1%的剂量通过尿液排出。未改变的托匹司他和羟基代谢物的量占0.1%或更少。

Urinary excretion and fecal excretion of radiolabeled topiroxostat are 30.4% and 40.9% of total dose of 1mg/kg administered to rats, respectively. Within 24 h after a single oral administration of 120mg of topiroxostat, the main metabolites of topiroxostat, N-oxide, N1-gluculonide, and N2-gluculonide, are excreted into urine about 4.8, 43.3, and 16.1 % of the dose, respectively. Unchanged topiroxostat and the hydroxide metabolite was 0.1% or less.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

14C-托匹司他（20、200和2000 ng/mL）在人血液细胞中的分布为6.7%至12.8%。

The distribution of 14C-topiroxostat (20, 200, and 2000 ng/mL) in human blood cells was 6.7% to 12.8%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

单次口服20mg托匹司他后，表观全身清除率为89.5升/小时，肾脏清除率为17.4毫升/小时。

The apparent total body clearance rate is 89.5 L/h and the renal clearance rate is 17.4 mL/h following a single oral dose of 20mg topiroxostat.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下

制备方法与用途

托匹司他的简介

托匹司他（topiroxostat，FYX-051），化学名为 5-(2-氰基 -4- 吡啶基 )-3-(4- 吡啶基 )-1,2,4-三唑。该化合物是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，用于降低血清尿酸值。

作用

托匹司他对黄嘌呤氧化还原酶具有竞争性抑制作用，可以有效抑制尿酸生成。同时，它对其他嘧啶和嘌呤代谢酶没有显著的阻碍作用，并且对氧化型和还原型的XOR均有强烈的抑制作用，因此其降低尿酸的效果更为强大和持久，适用于治疗痛风引起的慢性高尿酸血症。

适应症

托匹司他主要用于治疗痛风和高尿酸血症。

制备方法 方法一

以N2-Boc-异烟酸肼-1氧（化合物1）和4-氰基吡啶（化合物2）为起始原料，经过以下步骤合成托匹司他：

1. 在室温下，将化合物1与二甲氨基甲酰氯加入乙腈中，氮气保护下添加三甲基氰硅烷。
2. 升温至60℃反应3小时。待反应完全后降至室温，倒入水中搅拌析晶，并调pH值至6-8，过滤、洗涤得到化合物3。
3. 将化合物3与对甲苯磺酸加入乙酸乙酯中反应24小时，过滤干燥得到化合物4。
4. 用乙醇溶解化合物2，再加入甲醇钠室温反应2小时。将化合物4加入并升温至回流温度反应20小时后降至室温，倒入水中搅拌析晶，过滤、洗涤干燥得到淡黄色湿品。再将此湿品与对甲苯磺酸一起在甲醇：水：乙酸乙酯（5:1:1）的混合溶剂中，室温搅拌，最终反应溶液为白色混悬液，过滤得托匹司他固体。
5. 将化合物5加入丙酮/水（体积比为1:1）的混合溶剂中室温搅拌后过滤、洗涤干燥得到托匹司他原料药。

方法二

以异烟酸氮氧化物为原料，使用2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉作为氧化剂合成异烟酸甲酯氮氧化物。然后用三甲基氰硅烷（TMSCN）进行氰化反应得到2-氰基异烟酸甲酯；2-氰基异烟酸甲酯与肼解后，4-氰基吡啶与甲醇钠在该化合物上进行三氮唑的关环反应，最终生成托匹司他终产品。

方法三

先以异烟酸氮氧化物与单Boc保护的肼进行缩合反应，制备Boc保护的异烟酸酰肼氮氧化物；再与TMSCN反应上氰基后脱除Boc保护基。随后与4-氰基吡啶对接进行三氮唑的关环反应，最终生成托匹司他终产品。

靶点

Target	Value
XOR	()

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托比司他 在 氢溴酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 以90.5%的产率得到5-(2-cyano-4-pyridyl)-3-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  一种托匹司他晶型I的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种托匹司他晶型I的制备方法，属于医药技术领域。本发明提供了一种适合制备制剂的托匹司他晶型I，同时提供一种环保、适合工业操作的托匹司他晶型I的制备方法。本发明技术方案以4‑甲酸甲酯吡啶为起始原料，通过引入酰胺基、脱水、亲核取代、亲核加成、缩合成盐等步骤制备了托匹司他晶型I。本发明技术方案通过叠缩工艺的使用，减少了溶剂的使用和能源的消耗。同时，通过合理的成盐，避免了基因毒性杂质的产生。

  公开号：

  CN107652271B
• 作为产物：
  描述：

  异烟酸甲酯 在 磷酸 、 双氧水 、 sodium methylate 、 一水合肼 、 二甲氨基甲酰氯 作用下， 以 甲醇 、 水 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 17.5h， 生成 托比司他
  参考文献：
  名称：

  一种托吡司他的合成方法

  摘要：

  本发明提供了一种托吡司他I的合成方法，包括以下步骤：1)、以异烟酸甲酯II为原料，在氧化剂存在下，经氧化生成异烟酸甲酯N‑氧化物III；2)、再与水合肼缩合得到异烟肼N‑氧化物IV；3)、化合物IV与4‑氰基吡啶V在醇碱条件下反应生成4‑(2‑(亚氨基(吡啶‑4‑基)甲基)肼羰基)吡啶N‑氧化物VI；4)、在二甲氨基甲酰氯存在下，与氰化物反应生成2‑氰基‑N'‑(亚氨基(吡啶‑4‑基)甲基)异烟肼VII；5)、所得化合物VII在酸存在下进行环合，得到托吡司他I；反应路线如下：本发明方法中，一方面总收率相对于文献收率大幅提高，另一方面，路线采用的原料简单易得且成本低廉，各步骤反应条件温和、后处理简单；非常易于工业化控制。

  公开号：

  CN105348264B

文献信息

• 一种托匹司他的制备方法
  申请人：于宗光

  公开号：CN104230891B

  公开（公告）日：2016-03-30

  本发明涉及一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤以式(6)化合物异烟肼为起始原料，与式(5)化合物4-氰基吡啶N-氧化物反应生成式(4)三唑化合物，式(4)三唑化合物在铜催化剂(CuX)与氰化锌(Zn(CN)2)及二甲氨基甲酰氯存在下，生成式(3)氰基化三唑化合物，式(3)化合物在对甲苯磺酸存在下，生成式(2)化合物，最后用无机碱碱化即得本发明目标式(1)化合物，即托匹司他，该方法操作和后处理简单，铜催化剂的使用，大大降低了氰化锌的用量，使得反应条件更加温和，制得的产物纯度高，适合工业化生产。
• 一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法
  申请人：山东罗欣药业集团股份有限公司

  公开号：CN112645931A

  公开（公告）日：2021-04-13

  本发明公开了一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法，本发明以2‑氰基异烟酸甲酯和4‑氰基吡啶为起始原料，经过肼解反应、缩合反应、环合反应、纯化得到托匹司他。本发明一方面通过使用盐酸醇类溶液，降低了工艺能耗，改善了安全性差的问题；另一方面通过将盐酸托匹司他在醇类水中精制浓缩后再进行解盐工艺，增加了托匹司他在碱性溶液中的溶解度，初步解决了氯化物超标的问题，并且使解盐过程更加彻底，提高了反应的进行度；最后在纯化过程中，通过将粗品热熔于醇类水中的方法更进一步降低了产品中氯化物的量，保证产品质量；通过对纯化溶剂的选择，提高了产品的纯度。
• 合成托吡司他的新中间体及其制备方法
  申请人：上海医药工业研究院

  公开号：CN105367490B

  公开（公告）日：2019-01-04

  本发明提供了一种合成托吡司他的新中间体，4‑(2‑(亚氨基(吡啶‑4‑基)甲基)肼羰基)吡啶N‑氧化物(化合物VI)及其制备方法，由异烟肼N‑氧化物IV与4‑氰基吡啶V在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；反应式如下：通过化合物VI，能够在温和、工业化易于控制的反应条件下，制备得到治疗痛风药物托吡司他。
• Supramolecular assembly of two copper(II) coordination compounds of topiroxostat with dialkylformamide ligands
  作者：Li-Ting Jiang、Xiang Chang、Sheng-Chun Chen、Xue-Jun Feng、Qun Chen

  DOI：10.1515/znb-2019-0011

  日期：2019.6.26

  [Cu(ptpc)2(NO3)(DMF)2]+ cationic moieties and the nitrate anions. Compound 2 crystallizes in the triclinic space group P1̅ and shows a 2D hydrogen-bonded network structure. The results clearly indicate that dialkylformamide solvents with different sizes have an important influence on the structures of the complexes. The luminescence properties of 1 and 2 in the solid state and their thermal stabilities were also

  摘要 选择了著名的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂托吡酮，4-[3-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2-吡啶甲腈 (ptpc) 与 Cu 反应。 (NO3)2 · 3H2O 在二烷基甲酰胺溶剂中，得到两种新型超分子配位化合物 [Cu(ptpc)2(NO3)(DMF)2] · NO3 (1) 和 Cu(ptpc)2(NO3)2(DEF)2 ( 2）。单晶 X 射线衍射表明化合物 1 在单斜空间群 C2/c 中结晶。通过大的 [Cu(ptpc)2(NO3)(DMF)2]+ 阳离子部分和硝酸根阴离子之间的氢键相互作用，将这些组件组装成 3D 超分子框架。化合物 2 在三斜空间群 P1̅ 中结晶并显示出二维氢键网络结构。结果清楚地表明，不同尺寸的二烷基甲酰胺溶剂对配合物的结构有重要影响。还研究了 1 和 2 在固态下的发光性质及其热稳定性。
• 一种高纯度托匹司他的制备方法
  申请人：北京满格医药科技有限公司

  公开号：CN106632265A

  公开（公告）日：2017-05-10

  本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及托匹司他的制备方法。本发明的技术方案为：第一步将化合物I的粗品(油状物)用醇类溶剂或醇类溶剂与另外一种溶剂的混合溶剂溶解，升温至回流温度，搅拌溶解，缓慢滴加水，至有少量固体析出，保温搅拌，降温至0℃，搅拌，然后降温析晶，过滤，干燥得高纯度的化合物I；第一步所得化合物I加入甲苯和异丙醇混合溶剂，升温至80℃溶解，滴加浓盐酸，保温搅拌，降温至室温，过滤，于60℃干燥，得到托匹司他盐酸盐；第三步制备托匹司他。发明所述高纯度托匹司他的制备方法，使用浓盐酸代替对甲基苯磺酸，通过对中间体化合物I的纯化，获得高纯度的化合物I，从而制备出高纯度的托匹司他。