链黑霉素 | 3930-19-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗生素类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 链黑霉素
• 中文别名: 棕霉素
• 英文名称: streptonigrin
• 英文别名: Bruneomycin；5-amino-6-(7-amino-6-methoxy-5,8-dioxoquinolin-2-yl)-4-[2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl]-3-methylpyridine-2-carboxylic acid；(±)-streptonigrin；(+/-)-streptonigrin；5-amino-6-(7-amino-6-methoxy-5,8-dioxoquinolin-2-yl)-4-(4,5-dimethoxy-6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-3-methyl-1H-pyridine-2-carboxylic acid；5-amino-6-(7-amino-6-methoxy-5,8-dioxoquinolin-2-yl)-4-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylpyridine-2-carboxylic acid
• CAS: 3930-19-6
• 化学式: C₂₅H₂₂N₄O₈
• 分子量: 506.472
• InChiKey: PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  301-303℃
• 沸点：
  595.12°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4130 (rough estimate)
• 溶解度：
  氯仿:甲醇 (1:1): 2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  197
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S28,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R28
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  TJ7350000
• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  6.1(a)
• 危险品运输编号：
  UN 3462 6.1/PG 1
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

streptonigrin（布氏菌素）是由链霉菌（Streptomyces flocculus）产生的一种天然产物，具有抗肿瘤和抗菌活性。它能够抑制pan-PAD酶，对PAD1、PAD2、PAD3和PAD4的IC50值分别为48.3±34.2 μM、26.1±0.3 μM、0.43±0.03 μM 和 2.5±0.4 μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  链黑霉素 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Tadayo, Miyasaka; Satoshi, Hibino; Yoshio, Inouye, Journal of the Chemical Society. Perkin transactions I, 1986, p. 479 - 482

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  2-(甲氧基氨基)-3-甲基戊-4-烯酸乙酯 在 potassium phosphate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium azide 、 Hoveyda-Grubbs catalyst second generation 、 2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶 、 ammonium cerium (IV) nitrate 、 硫酸 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 溴 、 硝酸 、 铁粉 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 cesium fluoride 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 113.08h， 生成 链黑霉素
  参考文献：
  名称：

  抗肿瘤抗生素 (±)-链黑素的全合成：利用闭环复分解从头形成吡啶的第一代和第二代路线

  摘要：

  描述了 (±)-链黑素的全合成，这是一种有效的四环氨基喹啉-5,8-二酮抗肿瘤抗生素，于 20 世纪 70 年代进入 II 期临床试验。描述了构建关键五取代吡啶片段的两种途径，两者都依赖于闭环复分解，但在环化前体的取代和复杂性方面有所不同。两条路线都很短且产量高，第二代方法最终通过 14 个线性步骤提供 (±)-链黑素，并且从廉价的乙醛酸乙酯中获得 11% 的总产率。这种合成将允许设计和创建类似药物的后期天然产物类似物，以解决药理学限制。此外，在具有挑战性的不对称 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应中对许多手性配体的评估使得首次能够制备对映体富集（高达 42% ee）的合成链黑素中间体。

  DOI：

  10.1021/jo402388f

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。

表征谱图