非洛地平 | 72509-76-3

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 非洛地平
• 中文别名: 乙基甲基4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸；4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧基乙基甲基酯；4-(2,3二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3吡啶二羧酸乙酯甲酯；4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸甲乙酯；维替泊芬；非氯地平；4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸乙基甲基酯
• 英文名称: ethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4(2,3-dichlorophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate
• 英文别名: Felodipine；felodipin；5-O-ethyl 3-O-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS: 72509-76-3
• 化学式: C₁₈H₁₉Cl₂NO₄
• mdl: MFCD00868316
• 分子量: 384.259
• InChiKey: RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  142-145°C
• 沸点：
  471.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.3506 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为28 毫克/毫升
• 物理描述：
  Solid
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -4.64
• 保留指数：
  2718.2;2678

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.333
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

肝脏代谢主要通过细胞色素P450 3A4。已鉴定出六种代谢物，它们没有明显的血管舒张作用。

Hepatic metabolism primarily via cytochrome P450 3A4. Six metabolites with no appreciable vasodilatory effects have been identified.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：非洛地平

Compound:felodipine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

从胃肠道完全吸收；然而，通过门脉循环的广泛首过代谢导致系统可用性仅为15%。食物不影响生物利用度。

Is completely absorbed from the gastrointestinal tract; however, extensive first-pass metabolism through the portal circulation results in a low systemic availability of 15%. Bioavailability is unaffected by food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

尽管由于尿液排泄减少，血浆中代谢物的浓度较高，但这些都是无活性的。动物研究表明，非洛地平可以穿过血脑屏障和胎盘。

Although higher concentrations of the metabolites are present in the plasma due to decreased urinary excretion, these are inactive. Animal studies have demonstrated that felodipine crosses the blood-brain barrier and the placenta.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

10 升/千克

10 L/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

0.8 升/分钟 [年轻健康受试者]

0.8 L/min [Young healthy subjects]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• RTECS号：
  US7968700
• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312+P330,P302+P352+P312+P362+P364,P304+P340+P312,P501
• 危险性描述：
  H302+H312+H332
• 储存条件：
  库房应保持低温、通风和干燥。

SDS

1.1 产品标识符
: Felodipine
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Plendil
4-(2,3-Dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinecarboxylic acid ethyl methyl ester
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P330 漱口。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Plendil
别名
4-(2,3-Dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinecarboxylic
acid ethyl methyl ester
: C18H19NO4Cl2
分子式
: 384.25 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Felodipine
-
CAS 号 72509-76-3

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 1,050 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
孕期接触高浓度能导致轻微畸胎效应。
致畸性 - 大鼠 - 经口
母体效应：分娩。 对生殖的影响：数量少（例如＃每胎产仔；出生前测定）。
对新生儿的影响：存活率（例如＃第4天存活率每＃出生成活数）。
致畸性 - 大鼠 - 经口
对新生儿的影响：死婴。
致畸性 - 人 - 雄性 - 经口
父体效应：乳房发育。
发育毒性 - 兔子 - 经口
对胚胎或胎儿的影响：母体-胎儿交换。
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: US7968700

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

非洛地平药理作用及作用机制

非洛地平的主要作用机制包括两个方面：① 有效降低系统血压；② 持久扩张肾小球入球小动脉。因此，它能提高肾血流量和肾小球滤过率，改善肾缺血状况，并防止肾血管和肾小球结构及功能紊乱。通过调节肾小球基底膜来控制大分子物质的通透性，减少自由基形成，从而保护肾脏。然而，在已有肾脏疾病或大量蛋白尿患者的治疗中，非洛地平未能显著延缓病情进展。

非洛地平最主要的作用是降低患者的收缩压及脉压，改善血管内皮功能，并对抗动脉粥样硬化。它选择性扩张小动脉而对静脉无此作用，不会引起体位性低血压或明显抑制心肌功能。在减少肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐清除率，有时甚至增加肾血流量并促进尿钠排泄及利尿。

药代动力学

10名健康成年人口服非洛地平10mg后，达峰时间约为2.01±0.63小时，峰值浓度为4.78±0.89ng/ml，消除相半衰期为16.09±6.07小时。非洛地平主要由肝脏代谢并以代谢产物形式经尿液排出约70%，其余则通过粪便排泄。老年人的半衰期约为36小时。

用途

非洛地平用于治疗高血压，是一种选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，从而选择性扩张小动脉而不影响静脉。它不会引起体位性低血压或明显抑制心肌功能。在降低肾血管阻力的同时不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，并可能增加肾血流量及尿钠排泄。

化学性质

非洛地平从异丙醚结晶，熔点为145℃。

生产方法

非洛地平可以通过以下两种方式合成：① 2,3-二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯和乙酰乙酸乙酯在异丙醇中回流；或② 通过2,3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯及3-氨基丁烯酸乙酯缩合生成。

类别 毒性信息

• 类别：有毒物质
• 毒性分级：中毒
• 急性毒性：
  • 大鼠 LD50: 1050 mg/kg，口服；
  • 小鼠 LD50: 250 mg/kg，口服。

可燃性危险特性

可燃，在火场分解产生有毒氯化物和氮氧化物蒸气。

储运特性

库房应低温、通风且干燥。

灭火剂

水、二氧化碳、干粉或砂土。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  非洛地平 在 potassium carbonate 、 eosin Y bis(tetrabutyl ammonium salt) 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 以83%的产率得到脱氢非洛地平
  参考文献：
  名称：

  使用可见光和空气将金属1,4-二氢吡啶氧化成吡啶

  摘要：

  已经开发了一种无金属且环保的需氧芳香化方法，该方法通过有机染料曙红Y双（四丁基铵盐）（TBA-曙红Y）进行光敏。借助于K 2 CO 3，好氧催化系统在室温下在可见光照射下（λ = 450 nm）将1,4-二氢吡啶有效地转化为其相应的吡啶衍生物。

  DOI：

  10.1002/cjoc.201400521
• 作为产物：
  描述：

  2-[(2,3-二氯苯基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯 在 potassium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 168.0h， 生成 非洛地平
  参考文献：
  名称：

  AN IMPROVED SYNTHESIS OF HIGH-PURITY FELODIPINE

  摘要：

  DOI：

  10.1080/00304949609355911

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：NOVO NORDISK AS

  公开号：WO2005105736A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  Novel compounds of the general formula (I), the use of these compounds as phar- maceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treatment employing these compounds and compositions. The present compounds may be useful in the treatment and/or prevention of conditions mediated by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), in particular the PPARδ suptype.

  通用公式（I）的新化合物，这些化合物作为药物组成部分的用途，包括这些化合物的药物组成部分和使用这些化合物和组成部分的治疗方法。这些化合物可能在治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）介导的疾病中有用，特别是PPARδ亚型。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
  申请人：——

  公开号：US20030166644A1

  公开（公告）日：2003-09-04

  Use of compounds to inhibit hormone-sensitive lipase, pharmaceutical compositions comprising the compounds, methods of treatment employing these compounds and compositions, and novel compounds. The present compounds are inhibitors of hormone-sensitive lipase and may be useful in the treatment and/or prevention of medical disorders where a decreased activity of hormone-sensitive lipase is desirable.

  使用化合物抑制激素敏感性脂肪酶，包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物和组合物的治疗方法，以及新化合物。目前的化合物是激素敏感性脂肪酶的抑制剂，可能在治疗和/或预防需要降低激素敏感性脂肪酶活性的医学疾病中有用。
• [EN] SPIROLACTAM CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DE RÉCEPTEUR DE CGRP À BASE DE SPIROLACTAME
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013169567A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention is directed to spirolactam analogues which are antagonists of CGRP receptors and useful in the treatment or prevention of diseases in which CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.

  本发明涉及螺内酰胺类似物，其为CGRP受体拮抗剂，可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，如偏头痛。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在预防或治疗涉及CGRP的这类疾病中使用这些化合物和组合物。
• 1,5-Substituted indol-2-yl amide derivatives
  申请人：Nettekoven Matthias

  公开号：US20070123515A1

  公开（公告）日：2007-05-31

  The present invention relates to compounds of formula I wherein R 1 to R 4 and G are as defined in the description and claims and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds are useful for the treatment and/or prevention of diseases which are associated with the modulation of H3 receptors.

  本发明涉及式I的化合物，其中R1至R4和G如描述和索赔中定义的，并且其药学上可接受的盐。这些化合物可用于治疗和/或预防与H3受体调节相关的疾病。

表征谱图