非戈替尼 | 1206161-97-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 非戈替尼
• 中文别名: N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
• 英文名称: filgotinib
• 英文别名: GLPG0634；cyclopropanecarboxylic acid {5-[4-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl}-amide；N-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide；N-[5-[4-[(1,1-dioxo-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide；N-[5-[4-[(1,1-dioxo-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl][1,2,4]triazole[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide
• CAS: 1206161-97-8
• 化学式: C₂₁H₂₃N₅O₃S
• 分子量: 425.511
• InChiKey: RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  229 - 231°C
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（15mg/ml加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

羧酸酯酶酶参与filgotinib的代谢。[A221331] 羧酸酯酶2（CES2）亚型主要负责将filgotinib代谢为其主要代谢物，GS-829845。[A221331,A221336] 尽管羧酸酯酶1（CES1）在filgotinib的生物转化中作用较小，但体外研究已经证明，在CES2饱和的情况下，CES1将部分补偿。[A221331] GS-829845是目前唯一被识别的主要循环代谢物。[L16616]

Carboxylesterase enzymes are involved in the metabolism of filgotinib.[A221331] The carboxylesterase 2 (CES2) isoform is chiefly responsible for metabolizing filgotinib to its major metabolite, GS-829845.[A221331,A221336] Although carboxylesterase 1 (CES1) plays a less prominent role in the biotransformation of filgotinib, in vitro studies have demonstrated that CES1 will partially compensate in the event of CES2 saturation.[A221331] GS-829845 is thus far the only major circulating metabolite to have been identified.[L16616]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于filgotinib的毒性信息并不容易获得；然而，在临床试验中已经以每日最高450毫克的剂量进行了给药。[L16616]观察到的不良反应与较低剂量时相似。[L16616]在过量情况下，应密切监测患者，并根据需要采取支持性措施。[L16616]

Toxicity information regarding filgotinib is not readily available; however, it has been administered in clinical trials at doses of up to 450 mg daily.[L16616] Associated adverse effects were similar to those observed at lower doses.[L16616] In the event of overdose, the patient should be closely monitored and supportive measures should be initiated as required.[L16616]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

大约55-59%的菲罗替尼与蛋白质结合，而39-44%的活性代谢物GS-829845与蛋白质结合。[L16616]

Approximately 55-59% of filgotinib is protein-bound, while 39-44% of the active metabolite GS-829845 is protein-bound.[L16616]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Filgotinib 口服给药后可以迅速吸收。[L16616] Filgotinib 的中位达峰浓度出现在给药后2-3小时，而 GS-829845 出现在给药后5小时。[L16616] Filgotinib 在2-3天内可以达到稳态浓度，GS-829845 则需4天。[L16616] 食物对 Filgotinib 的吸收似乎没有显著影响；因此，该药物可以在不考虑食物的情况下给药。[L16616] 在重复口服 Filgotinib 200 mg 后，报告的 Filgotinib 的 Cmax 和 AUCτ 值分别为 2.15 ug/mL 和 6.77 ugxh/mL。[L16616] 对于 GS-829845（主要代谢物），报告的 Cmax 为 4.43 ug/mL，报告的 AUCτ 为 83.2 ugxh/mL。[L16616]

Filgotinib is rapidly absorbed after oral administration.[L16616] Median peak plasma concentrations occurred 2-3 hours post-dose for filgotinib and 5 hours post-dose for GS-829845.[L16616] Steady-state concentrations can be observed in 2-3 days for filgotinib and in 4 days for GS-829845.[L16616] Food does not appear to have a significant effect on the absorption of filgotinib; therefore, the medication can be administered without regard to food.[L16616] After repeated oral dosing of filgotinib 200 mg, the reported Cmax and AUCτ values of filgotinib were 2.15 ug/mL and 6.77 ugxh/mL, respectively.[L16616] For GS-829845 (the major metabolite) the reported Cmax was 4.43 ug/mL and the reported AUCτ was 83.2 ugxh/mL.[L16616]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

_filgotinib_ 总给药剂量的约 87% 通过肾脏消除，而约 15% 通过粪便消除。

Of the total administered dose of filgotinib, approximately 87% undergoes renal elimination while 15% undergoes faecal elimination.[L16616]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2-8°C |

制备方法与用途

生物活性

Filgotinib (GLPG0634)是一个选择性JAK1抑制剂，其对JAK1, JAK2, JAK3,和TYK2的IC50分别为10 nM, 28 nM, 810 nM, 和116 nM。Phase 2。

体外研究

在细胞系中，GLPG0634抑制IL-2和IL-4诱导的JAK1/JAK3/γc信号以及IFN-αB2诱导的JAK1/TYK2 II型受体信号，IC50值范围为150到760 nM。GLPG0634在细胞水平上对JAK1激酶的选择性高于JAK2激酶，并且能够抑制Tb、Tb和Tb7细胞的分化。

体内研究

口服给药后，大鼠体内的绝对生物利用度为45%，小鼠体内则较高（∼100%）。在大鼠和小鼠CIA模型中，Filgotinib (30 mg/kg 每天) 和 (50 mg/kg一天两次) 剂量依赖性地减少炎症、软骨退化和骨退化现象。此外，在DSS处理的小鼠体内研究中，Filgotinib在临床前小鼠模型中显示出了显著的疗效，并且与STAT3磷酸化的抑制相关。

靶点

Target	Value
JAK1 (Cell-free assay)	10 nM
JAK2 (Cell-free assay)	28 nM
TYK2 (Cell-free assay)	116 nM
JAK3 (Cell-free assay)	810 nM

用途

Filgotinib 是一种高效、选择性的JAK1抑制剂，能够有效抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性，IC50值分别为10 nM、28 nM、810 nM 和 116 nM。它被认为是一种有前景的治疗药物，因为它对JAK1的选择性较强（相对于JAK2而言）。GLPG0634在体外研究中表现出对Tb和Tb细胞分化抑制的效果，并在一定程度上抑制了Tb7细胞的分化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  非戈替尼 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 4-(4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzyl)thiomorpholine-1,1-dioxide
  参考文献：
  名称：

  [EN] AMINOTRIAZOLOPYRIDINE FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
  [FR] AMINOTRIAZOLOPYRIDINE POUR L'UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE L'INFLAMMATION, ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ASSOCIÉES

  摘要：

  本发明涉及公式I所示化合物的新型医疗用途，特别是在治疗炎症症状、自身免疫疾病、增生性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨周转障碍、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的过度分泌相关的疾病方面的治疗中。特别地，该化合物抑制酪氨酸激酶家族JAK，尤其是JAK1。本发明还提供了包含该化合物的制药组合物，通过给予该化合物的方法进行炎症症状、自身免疫疾病、增生性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨周转障碍、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的过度分泌相关的疾病的预防和/或治疗。

  公开号：

  WO2013189771A1
• 作为产物：
  描述：

  6-溴-2-叔丁氧羰基氨基吡啶 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 盐酸羟胺 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 非戈替尼
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES FOR THE PREPARATION OF FILGOTINIB

  摘要：

  本发明涉及制备Filgotinib的方法。本发明涉及制备Filgotinib的新型方法。本发明还涉及制备Filgotinib的新型中间体。

  公开号：

  US20200062744A1

文献信息

• KINASE INHIBITORS
  申请人：Respivert Limited

  公开号：US20170291917A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  There are provided compounds of formula I, wherein T, A, Q, Z, G, R 4 , R 5a , R 5b and n have meanings given in the description, which compounds have antiinflammatory activity (e.g. through inhibition of one or more of members of: the family of p38 mitogen-activated protein kinase enzymes; Syk kinase; and members of the Src family of tyrosine kinases) and have use in therapy, including in pharmaceutical combinations, especially in the treatment of inflammatory diseases, including inflammatory diseases of the lung, eye and intestines.

  提供了化合物I的公式，其中T、A、Q、Z、G、R4、R5a、R5b和n的含义如描述中所示，这些化合物具有抗炎活性（例如，通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶酶家族中的一个或多个成员；Syk激酶；以及酪氨酸激酶Src家族的成员之一）并且在治疗中有用，包括在药物组合中，特别是用于治疗炎症性疾病，包括肺部、眼睛和肠道的炎症性疾病。
• 一种Filgotinib的合成方法
  申请人：苏州富士莱医药股份有限公司

  公开号：CN104987333B

  公开（公告）日：2017-01-11

  一种Filgotinib的合成方法，属于药物化学合成技术领域。由6‑氯‑2‑氨基吡啶与二碳酸二叔丁酯进行缩合反应，得到6‑氯‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶，再进行水解反应；将得到的6‑羟基‑2‑叔丁氧羰基氨基吡啶与三氟甲基磺酸酐进行三氟甲磺酸酯化反应；将得到的2‑叔丁氧羰基氨基‑6‑吡啶基三氟甲磺酸酯与[(1,1‑二氧代‑4‑硫代吗啉基)甲基]苯‑4‑硼酸频哪醇酯进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再用三氟乙酸处理，脱保；将得到的中间体与乙氧羰基异硫氰酸酯进行异硫氰酸酯反应；将得到的中间体与羟胺盐酸盐进行关环反应；将得到的中间体与环丙甲酰氯进行酰胺化反应，得到成品。简化操作；试剂易得；体现绿色环保。
• [EN] CRYSTALLINE FILGOTINIB SULFONIC ACID ADDITION SALTS<br/>[FR] SELS D'ADDITION D'ACIDE SULFONIQUE DE FILGOTINIB CRISTALLIN
  申请人：RATIOPHARM GMBH

  公开号：WO2017012771A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention relates to filgotinib sulfonic acid addition salts, their polymorphs, a method of preparing the same as well as a pharmaceutical composition comprising the same.

  本发明涉及菲洛替尼磺酸加盐物、它们的多晶型、制备方法以及包含它们的药物组合物。
• CRYSTALLINE FORMS OF JAK1-SELECTIVE INHIBITOR, PROCESSES FOR PREPARATION AND USE THEREOF
  申请人：Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd.

  公开号：US20190177314A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  The present disclosure relates to crystalline forms of JAK1-selective inhibitor, process for preparation and use for prevention and/or treatment of diseases associated with JAK family. The crystalline forms of the present disclosure show favorable properties such as simple preparation process, good stability, low hygroscopicity and good mechanical stability.

  本公开涉及JAK1选择性抑制剂的晶体形式，制备方法以及用于预防和/或治疗与JAK家族相关疾病的用途。本公开的晶体形式具有良好的性质，如简单的制备过程，良好的稳定性，低吸湿性和良好的机械稳定性。
• NOVEL SALTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
  申请人：SABOURAULT Nicolas Luc

  公开号：US20150225398A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The present invention discloses salts of a Compound 1: useful in the prophylaxis and/or treatment of inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, allergy, transplant rejection, diseases involving degradation and/or disruption of cartilage homeostasis, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 or interferons.

  本发明公开了一种化合物1的盐：用于预防和/或治疗炎症性疾病、自身免疫疾病、增生性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨稳态降解和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的过度分泌相关的疾病。