7,10,13-tris(triethylsilyl)-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin III | 204580-30-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: 7,10,13-tris(triethylsilyl)-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin III
• 英文别名: 7,10,13-tri(triethylsilyl)-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin；(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-(Acetyloxy)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-11,12-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-4,6,9-tris[(triethylsilyl)oxy]-7,11-methano-5H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-5-one；[(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-1,2-dihydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-9,12,15-tris(triethylsilyloxy)-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-4-yl] acetate
• CAS: 204580-30-3
• 化学式: C₄₀H₇₄O₉Si₃
• 分子量: 783.279
• InChiKey: UVWBRBVIGQZFOM-WESHXYBQSA-N

物化性质

• 熔点：
  68-70 °C
• 沸点：
  688.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.07±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.31
• 重原子数：
  52.0
• 可旋转键数：
  16.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  120.75
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  9.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7,10,13-tris(triethylsilyl)-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin III 在 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二异丙基碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 25.08h， 生成 2-debenzoyl-2-(p-fluorobenzoyl)-1-dimethylsilyl-7,10,13-tri(triethylsilyl)-10-deacetylbaccatin
  参考文献：
  名称：

  微管蛋白结合紫杉醇构象的旋转回波双共振核磁共振距离测量

  摘要：

  重要的抗癌药物紫杉醇（paclitaxel，PTX）之所以具有独特的活性，是因为它能够以化学计量比与微管蛋白结合并促进其组装成微管。微管结合药物的构象一直是众多研究工作的焦点，因为聚合微管蛋白无法形成晶体，因此无法通过 X 射线晶体学进行结构证明。同样，虽然 alpha,beta-tubulin 二聚体结构已通过电子晶体学解决，但 3.7 A 分辨率太低，无法直接确定配体构象或结合姿势。在本文中，我们展示了 2H{19F}REDOR NMR 的实验结果，这些结果直接证实了紫杉醇在与微管蛋白结合时采用 T 形构象。

  DOI：

  10.1021/ja0656604
• 作为产物：
  描述：

  10-脱乙酰基巴卡丁 III 在 咪唑 、 红铝 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 47.33h， 生成 7,10,13-tris(triethylsilyl)-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin III
  参考文献：
  名称：

  通过闭环复分解形成大环。在新型大环紫杉醇合成中的应用

  摘要：

  设计并合成了一系列新的大环紫杉类化合物 6 和 6'，带有连接 C-2 和 C-3' 位置的取代基的 16、17 和 18 元环。这些大环 6 和 6' 的合成是在关键步骤中使用紫杉醇-ω,ω'-二烯 7 的高效钌催化闭环复分解 (RCM) 完成的。通过 4-链烯基-β-内酰胺 9 与 2-链烯酰基浆果赤霉素 8 的开环偶联，以良好到高产率获得紫杉素-ω,ω'-二烯 7。尽管成功合成了各种新型五环大环 6 和 6'，但在某些情况下无法进行所需的 RCM。讨论了 RCM 在其应用于高度功能化的复杂基材的范围和限制。发现所有大环紫杉类化合物 6 和 6' 都具有细胞毒性，

  DOI：

  10.1021/ja000293w

文献信息

• Design, synthesis and SAR study of 3rd-generation taxoids bearing 3-CH3, 3-CF3O and 3-CHF2O groups at the C2-benzoate position
  作者：Changwei Wang、Xin Wang、Yi Sun、Adam K. Taouil、Su Yan、Galina I. Botchkina、Iwao Ojima

  DOI：10.1016/j.bioorg.2019.103523

  日期：2020.1

  interesting and beneficial characteristics. Accordingly, new 3rd-generation taxoids, bearing 3-OCF3 or 3-OCF2H (and 3-CH3 for comparison) at the C2 benzoate moiety, were synthesized and their potencies against drug-sensitive and drug-resistant cancer cell lines examined. In this study, our previous SAR studies on 3rd-generation taxoids were expanded to disclose that CH3, CF3O and CHF2O groups are well tolerated

  已经表明，将CF 3 O和CHF 2 O基团包含在候选药物中通常可以改善它们的药理特性，特别是代谢稳定性，膜通透性和PK谱。此外，OCHF2基团独特的非球形结构可以提供有趣且有益的特性。因此，合成了在C2苯甲酸酯部分带有3-OCF3或3-OCF2H（与3-CH3进行比较）的第三代紫杉醇，并研究了它们对药物敏感性和耐药性癌细胞系的效力。在这项研究中，我们先前对第三代紫杉烷类化合物的SAR研究扩展到揭示 ，CF3O和CHF2O基团在此位置具有良好的耐受性，并增强了效力，尤其是针对MDR癌细胞系，因此这些紫杉类化合物实际上可以克服MDR。这些新的类紫杉醇对紫杉醇的药物敏感性癌细胞系（MCF7和LCC6-WT）的细胞毒性（IC50）最高比紫杉醇高7倍，对紫杉醇的抗药性卵巢癌，乳腺癌和结肠癌的功效比紫杉醇高2-3个数量级具有MDR表型的细胞系（NCI / ADR，LCC6-MDR和LDL-1），
• Synthesis and biological evaluation of novel 3′-difluorovinyl taxoids
  作者：Larissa Kuznetsova、Liang Sun、Jin Chen、Xianrui Zhao、Joshua Seitz、Manisha Das、Yuan Li、Jean M. Veith、Paula Pera、Ralph J. Bernacki、Shujun Xia、Susan B. Horwitz、Iwao Ojima

  DOI：10.1016/j.jfluchem.2012.07.007

  日期：2012.11

  3′-difluorovinyl taxoids evaluated, eight taxoids exhibited less than 100 pM IC50 values against MCF7 cell line. Difluorovinyl taxoids induced GTP-independent tubulin polymerization much faster than paclitaxel. Then, the resulting microtubules were stable to Ca2+-induced depolymerization, indicating strong stabilization of microtubules. Molecular modeling study indicated that a difluorovinyl taxoid binds to

  一系列具有 C10 修饰以及具有 C2 和 C10 修饰的 3'-二氟乙烯基紫杉醇被战略性地设计为阻断细胞色素 P-450 3A4 酶的代谢并合成。评估了这些新型二氟乙烯基紫杉素对药物敏感的人乳腺 (MCF7)、多药耐药 (MDR) 人卵巢 (NCI/ADR)、人结肠 (HT-29) 和人胰腺 (PANC-1) 癌细胞的细胞毒性线。与紫杉醇相比，3'-二氟乙烯基紫杉醇对 MCF7、HT-29 和 PANC-1 细胞系的活性高出数倍至 16 倍，对 NCI/ADR 细胞系的效力高出三个数量级。构效关系研究表明 C2 修饰对 MDR 癌细胞系的活性至关重要，而 C10 修饰对效力的影响相当小，但有一些例外。C2 修饰对 MCF7 细胞系效力的影响按以下顺序增加：H < F < Cl < N3 . 在评估的 25 种 3'-二氟乙烯基紫杉类中，8 种紫杉类对 MCF7 细胞系的pM IC 50值小于
• Synthesis and structure-activity relationships of new second-generation taxoids
  作者：Iwao Ojima、Tao Wang、Michael L. Miller、Songnian Lin、Christopher P. Borella、Xudong Geng、Paula Pera、Rapph J. Bernacki

  DOI：10.1016/s0960-894x(99)00629-0

  日期：1999.12

  A series of second-generation taxoids bearing a substituent on the C-2-benzoyl group and modifications at C-3'/C-10 positions was synthesized. These taxoids exhibited 2-3 orders of magnitude higher potency than that of paclitaxel against drug-resistant human breast cancer cell lines. It is also noteworthy that three taxoids showed almost no difference in activity against drug-resistant and drug-sensitive

  合成了一系列在C-2-苯甲酰基上带有取代基并在C-3'/ C-10位置进行修饰的第二代紫杉醇。这些紫杉醇对紫杉醇抗药性的人乳腺癌细胞系的效能比紫杉醇高2-3个数量级。还值得注意的是，三种类生物碱对抗药性和药物敏感性细胞系的活性几乎没有差异，它们被归类为“高级第二代类生物碱”。
• Synthesis of Novel C2−C3‘N-Linked Macrocyclic Taxoids by Means of Highly Regioselective Heck Macrocyclization
  作者：Xudong Geng、Michael L. Miller、Songnian Lin、Iwao Ojima

  DOI：10.1021/ol0354627

  日期：2003.10.1

  [reaction: see text] Novel C2-C3'N-linked macrocyclic taxoids are synthesized using intramolecular Heck reaction in the key step. Macrocyclization proceeds with high regioselectivity in good yield. Taxoids bearing an olefin moiety at C2 and an iodide at C3'N give exo-products exclusively. However, the endo-products are formed with up to 100% regioselectivity just by switching the positions of the olefin

  [反应：见正文]在关键步骤中，利用分子内Heck反应合成了新型的C2-C3'N连接的大环类紫杉醇。大环化以高区域选择性进行且产率高。在C2处带有烯烃部分，在C3'N处带有碘化物的类紫杉醇专门提供外生产物。然而，仅通过改变烯烃和碘化物部分的位置，就形成具有高达100％的区域选择性的内产物。这些大环类紫杉醇中的一些具有明显的细胞毒性。
• Design, synthesis and SAR study of Fluorine-containing 3rd-generation taxoids
  作者：Changwei Wang、Lei Chen、Yi Sun、Wanrong Guo、Adam K. Taouil、Iwao Ojima

  DOI：10.1016/j.bioorg.2021.105578

  日期：2022.2

  as those of the CF3O and CHF2O groups at the 3-position of the C2-benzoyl moiety of the 2nd- and 3rd-generation taxoids on their potency and pharmacological properties. Thus, it was very natural for us to investigate the combination of these two modifications in the 3rd-generation taxoids and to find out whether these two modifications are cooperative at the binding site in the β-tubulin or not, as

  已经表明，将氟或有机氟基团结合到药物和农业药物中通常会通过涉及氟的独特蛋白质-药物相互作用诱导理想的药理学特性。我们分别报道了 C3' 位上的 2,2-二氟乙烯基 (DFV) 基团以及C2-苯甲酰基部分 3 位上的 CF 3 O 和 CHF 2 O 基团的显着效果。第 2代和第 3代紫杉类化合物的效力和药理特性。因此，我们很自然地在第三次研究这两种修改的组合代紫杉类化合物，并确定这两种修饰是否在 β-微管蛋白的结合位点协同作用，以及了解这些作用如何反映在新的第三代 DFV-taxoids 的生物活性中。因此，我们设计、合成并充分表征了 14 种新的第三代 DFV-taxoid。这些新的 DFV-taxoids 对人乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌细胞系表现出显着的细胞毒性。所有这些新的 DFV-taxoids 都表现出亚纳摩尔 IC 50对药物敏感细胞系、A549、HT29、Vcap