2-甲氧基雌二醇 | 362-07-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 2-甲氧基雌二醇
• 中文别名: 3,17Β-二羟基-2-甲氧基-1,3,5(10)-雌甾三烯；2-甲氧雌二醇；1,3,5(10)-雌甾三烯-2,3,17-三醇二甲醚；盐酸拓扑替康；2-甲氧基-β-雌二醇；3,17β-二羟基-2-甲氧基-1,3,5(10)-雌甾三烯
• 英文名称: 2-Methoxyestradiol
• 英文别名: 2-MeOE2；(8R,9S,13S,14S,17S)-2-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol
• CAS: 362-07-2
• 化学式: C₁₉H₂₆O₃
• 分子量: 302.414
• InChiKey: CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N

物化性质

• 熔点：
  188-190°C
• 沸点：
  464.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.178±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：10 毫克/毫升
• 最大波长(λmax)：
  286nm(EtOH)(lit.)
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  49.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

在用2ME2治疗的癌症患者中，通过收集24小时尿液来评估体内代谢，结果显示总给药剂量的2ME2中有不到0.01%以原型在尿液中排出，大约1%以葡萄糖苷酸形式排出。总的来说，这表明葡萄糖苷酸化和随后的尿液排泄是2ME2的消除途径。

In vivo metabolism, assessed using 24-h collections of urine from cancer patients treated with 2ME2 revealed that <0.01% of the total administered dose of 2ME2 is excreted unchanged in urine and about 1% excreted as glucuronides. Collectively, this suggests that glucuronidation and subsequent urinary excretion are elimination pathways for 2ME2.

来源:DrugBank

代谢

2-O-甲基雌二醇在人体内已知的代谢物包括2-甲氧基-雌二醇-17beta 3-葡萄糖苷酸。

2-O-methoxyestradiol has known human metabolites that include 2-Methoxy-estradiol-17beta 3-glucuronide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 蛋白质结合

2ME2被发现与以下蛋白质的结合能力依次降低：血浆蛋白>白蛋白>α1-酸性糖蛋白>性激素结合球蛋白。在接受2ME2单次口服剂量的癌症患者中，总2ME2和未结合2ME2的血浆浓度-时间曲线相互平行。因此，这表明在2ME2的药代动力学监测中，血浆蛋白结合不是一个重要的考虑因素。

2ME2 was found to bind in decreasing order to plasma>albumin>alpha1-acid glycoprotein>sex-hormone-binding globulin. Plasma concentration-time profiles of total 2ME2 and unbound 2ME2 concentrations in a patient with cancer receiving 2ME2 as a single oral dose were parallel to each other. Thus, indicating that plasma protein binding is not an important consideration in pharmacokinetic monitoring of 2ME2.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S26,S36,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R23/24/25
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9/PG 3
• RTECS号：
  KG7537500
• 危险标志：
  GHS06,GHS08,GHS09
• 危险性描述：
  H301 + H311 + H331,H315,H319,H335,H350,H360,H372,H410
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P273,P280,P301 + P310,P305 + P351 + P338

制备方法与用途

概述

2-甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol，简称2ME2）最初在妊娠妇女的尿液中被发现。早期研究多认为它是雌二醇的代谢终产物，对其了解不多。实验数据显示，2-甲氧雌二醇是P450 CYP1A2和CYP3A4的底物，并且由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶大量代谢。这些酶广泛存在于十二指肠、小肠及肝脏中，但在大肠中的分布较少。因此，在口服给药时需尽量确保药物到达大肠部位以提高吸收效率并进入系统循环。这使得提高2-甲氧雌二醇的成药性显得尤为重要。

作用

2-甲氧雌二醇具有多种抗癌活性，包括乳腺癌、肝癌和胃癌以及造血系统肿瘤等，表现出广谱抗肿瘤效果。目前它作为新药正在积极开发中，尚处于临床试验阶段，并未通过FDA批准上市。早期研究表明，2-甲氧雌二醇口服后具有显著的生物活性且毒性较低。在小鼠实验中发现，给药可抑制肺和胰腺癌的转移并导致原发肿瘤消退，多次给药并未观察到耐药性。初步临床试验表明，早期乳腺癌患者对化合物的耐受性良好。

生物活性

2-甲氧雌二醇（2-Methoxyestradiol）可通过微管解聚和抑制HIF-1α核积累以及HIF转录活性来发挥作用。它还可在多种致癌细胞系中诱导自噬和凋亡，临床阶段研究显示其有效且毒性较低。

靶点

Target	Value
HIF-2α (Rat aortic smooth muscle A-10 cells)
Microtubule Associated (Cell-free assay)
HIF-1α (MDA-MB-231 cells)

体外研究

在乳腺癌细胞系（MDA-MB-435）和卵巢癌细胞系（SK-OV-3）中，2-甲氧雌二醇表现出抑制细胞增殖的能力，IC50分别为1.38 μM 和 1.79 μM。此外，在大鼠主动脉平滑肌A-10细胞中，2-甲氧雌二醇也显示出抑制微管解聚的作用，EC50为7.5 μM。它还能够抑制MCF-7和BM细胞的增殖（IC50分别为 52 μM 和8 μM）。在MDA-MB-231细胞中，2-甲氧雌二醇可阻断HIF-1调节的靶基因转录激活而不影响HIF-1α自身转录。最新研究还表明，在浓度为0.5 μM的情况下，2-甲氧雌二醇能够抑制TGF-β3诱导胶原（Col I、Col III）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）1、结缔组织生长因子（CTGF）、以及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达。同时，它还能减轻SMAd2/3磷酸化和核易位，并抑制PI3K/Akt/mTOR通路的激活。

体内研究

在9L大鼠胶质瘤模型中，2-甲氧雌二醇通过显著降低HIF-1活性并抑制肿瘤生长来发挥作用。这种作用表现出剂量依赖性：每天按60 mg/kg的剂量处理时，肿瘤减少4倍；而600 mg/kg的剂量则可使肿瘤减少23倍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-甲氧基雌二醇 在 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以39.29%的产率得到1,3,5(10),9(11)-estraenetetra-2,3,17β-triol-2-methylether
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物评价新型2-甲氧基雌二醇类似物作为双重选择性雌激素受体调节剂（SERM）和抗血管生成剂

  摘要：

  2-甲氧基雌二醇是一种新型药物，具有抗血管生成和血管分裂特性。在这项研究中，针对双ERα和微管蛋白，设计并合成了一系列11α-取代的2-甲氧基雌二醇类似物。对它们针对5种不同细胞系的抗增殖活性进行了生物学评估。结果表明，大多数化合物均表现出良好的活性，其中化合物24c和30c在所有细胞系中均表现出最佳活性，且微摩尔IC 50低（2.73μM-7.75μM）。ER亲和力的研究表明，大多数化合物在50μM的浓度下均显示出良好的活性。在进一步的机理研究中，观察到24c和30c可以诱导G2 / M细胞周期停滞以及显着的抗雌激素活性。在CAM测定中，化合物24c和30c具有显着的抗血管生成活性，与2-甲氧基雌二醇相当。总体而言，基于生物学活性数据，可以将24c和30c鉴定为潜在的前导分子，这可能对癌症治疗具有治疗重要性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.08.016
• 作为产物：
  描述：

  3,17β-bis(benzyloxy)-2-methoxyestra-1,3,5(10)-triene 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以11.5 mg的产率得到2-甲氧基雌二醇
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Antitubulin and Antimitotic Activity, and Cytotoxicity of Analogs of 2-Methoxyestradiol, an Endogenous Mammalian Metabolite of Estradiol That Inhibits Tubulin Polymerization by Binding to the Colchicine Binding Site

  摘要：

  In order to define the structural parameters associated with the antitubulin activity and cytotoxicity of 8-methoxyestradiol, a mammalian metabolite of estradiol, an array of analogs was synthesized and evaluated. The potencies of the new congeners as inhibitors of tubulin polymerization and colchicine binding were determined using tubulin purified from bovine brain, and the cytotoxicities of the new compounds were studied in a variety of cancer cell cultures. Maximum antitubulin activity was observed in estradiols having unbranched chain substituents at the 2-position with three non-hydrogen atoms. 2-Ethoxyestradiol and 2-((E)-1-propenyl)-estradiol were substantially more potent than 2-methoxyestradiol itself. The tubulin polymerization inhibitors in this series displayed significantly higher cytotoxicities in the MDA-MB-435 breast cancer cell line than in the other cell lines studied. The potencies of the analogs as cytotoxic and antimitotic agents in cancer cell cultures correlated with their potencies as inhibitors;of tubulin polymerization, supporting the hypothesis that inhibition of tubulin polymerization is the mechanism of the cytotoxic action of 2-methoxyestradiol and its congeners. Several of the more potent analogs were tested in an estrogen receptor binding assay, and their affinities relative to estradiol were found to be very low.

  DOI：

  10.1021/jm00012a003

文献信息

• [EN] TARGETED DELIVERY AND PRODRUG DESIGNS FOR PLATINUM-ACRIDINE ANTI-CANCER COMPOUNDS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE ET CONCEPTIONS DE PROMÉDICAMENTS POUR COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À BASE DE PLATINE ET D'ACRIDINE ET MÉTHODES ASSOCIÉES
  申请人：WAKE FOREST SCHOOL OF MEDICINE

  公开号：WO2013033430A1

  公开（公告）日：2013-03-07

  Acridine containing cispiaiin compounds have been disclosed that show greater efficacy against cancer than other cisplatin compounds. Methods of delivery of those more effective eisp!aiin compounds to the nucleus in cancer ceils is disclosed using one or more amino acids, one or more sugars, one or more polymeric ethers, C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15, folic acid, av03 iniegriii RGD binding peptide, tamoxifen, endoxifen, epidermal growth factor receptor, antibody conjugates, kinase inhibitors, diazoles, triazol.es, oxazoies, erlotinib, and/or mixtures thereof; wherein R]§ is a peptide.

  含有环丙啶结构的吖啶类化合物已被披露，显示出比其他顺铂类化合物更有效地对抗癌症。使用一种或多种氨基酸、一种或多种糖、一种或多种聚合醚、C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15、叶酸、av03整合RGD结合肽、他莫昔芬、恩多西芬、表皮生长因子受体、抗体结合物、激酶抑制剂、二唑类化合物、三唑类化合物、噁唑类化合物、厄洛替尼和/或它们的混合物将这些更有效的吖啶类化合物传递到癌细胞核中的方法被披露；其中R]§是一个肽。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CELLULAR ADHESION OR DIRECTING DIAGNOSTIC OR THERAPEUTIC AGENTS TO RGD BINDING SITES
  申请人：Allegro Pharmaceuticals, LLC

  公开号：US20160022763A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  Compounds comprising R-G-Cysteic Acid (i.e., R-G-NH—CH(CH 2 —SO 3 H)COOH or Arg-Gly-NH—CH(CH 2 —SO 3 H)COOH) and derivatives thereof, including pharmaceutically acceptable salts, hydrates, stereoisomers, multimers, cyclic forms, linear forms, drug-conjugates, pro-drugs and their derivatives. Also disclosed are methods for making and using such compounds including methods for inhibiting cellular adhesion to RGD binding sites or delivering other diagnostic or therapeutic agents to RGD binding sites in human or animal subjects.

  包括R-G-半胱氨酸（即R-G-NH—CH(CH2—SO3H)COOH或Arg-Gly-NH—CH( —SO3H)COOH）及其衍生物在内的化合物，包括药用可接受的盐、水合物、立体异构体、多聚体、环形形式、线形形式、药物结合物、前药及其衍生物。还公开了制备和使用这类化合物的方法，包括用于抑制细胞对RGD结合位点的粘附或将其他诊断或治疗剂递送到人类或动物主体中的RGD结合位点的方法。
• Anti-angiogenic compounds
  申请人：Bradshaw W. Curt

  公开号：US20060205670A1

  公开（公告）日：2006-09-14

  The present invention provides AA targeting compounds which comprise AA targeting agent-linker conjugates which are linked to a combining site of an antibody. Various uses of the compounds are provided, including methods to treat disorders connected to abnormal angiogenesis.

  本发明提供了包括与抗体的结合位点连接的AA靶向剂-连接剂共轭物的AA靶向化合物。提供了化合物的各种用途，包括治疗与异常血管生成相关的疾病的方法。
• [EN] IMIDAZOLIUM REAGENT FOR MASS SPECTROMETRY<br/>[FR] RÉACTIF D'IMIDAZOLIUM POUR SPECTROMÉTRIE DE MASSE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2021234004A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  The present invention relates to compounds which are suitable to be used in mass spectrometry as well as methods of mass spectrometric determination of analyte molecules using said compounds.

  本发明涉及适用于质谱的化合物，以及利用该化合物进行分析物分子的质谱测定方法。
• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。