血管生成(Angiogenesis)

肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，但其重要性未被充分认识到。近十年来，随着发现血管生成因子及其在血管生成中的作用，以及血管生成对肿瘤生长、侵袭转移特别是早期发生的重要影响，血管生成已成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗提供了新的思路。

**血管生成（Angiogenesis）**是指由已存在的毛细血管和微静脉衍生出的新毛细血管网络的过程。这一过程极为复杂，通常包括以下步骤：血管内皮基质降解、内皮细胞迁移、增殖及分化，形成管腔并进一步分支以建立完整的血管环路，并最终构建新的基底膜。

由于肿瘤组织中的新生血管结构和功能异常，且缺乏完善的支持基质，这些微血管容易发生渗漏。因此，肿瘤细胞无需复杂的侵袭过程即可直接穿透进入血流，在远隔部位形成转移。研究表明，良性肿瘤的血管生成稀少、生长缓慢；而大多数恶性肿瘤则表现出密集且快速的血管生成。

在肿瘤的发展和转移过程中，血管生成起着重要作用。抑制这一过程可以显著阻止肿瘤组织的增长与扩散。近年来的研究表明，促血管生长因子（如VEGF）及其受体是目前发现的重要调节因素，能促进内皮细胞增殖、迁移及存活，并增加新生血管的通透性，在肿瘤血管生成过程中发挥关键作用。

研究表明，新生血管的生长和成熟是一个复杂且协调的过程。血管形成与发展的动态平衡依赖于多种因子（如VEGF及其受体）之间的相互作用。多种调节因子能够通过直接或间接途径影响VEGF及其受体信号传导。例如，神经蛋白-1可作为辅助受体增强VEGF165与VEGFR-2的结合能力，促进肿瘤血管生成。

缺氧诱导肿瘤细胞产生大量的缺氧诱导因子-1（HIF-1），上调VEGF及其受体表达，从而促进肿瘤新生血管的形成。此外，bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β和PDGF等也能在体内增加特定肿瘤中VEGF的表达，提示这些因素可能通过上调VEGF表达来调节血管生成。

促血管生成因子家族包括第二类成员——Ang及其受体。目前发现有4种Ang家族成员，它们主要由肿瘤细胞分泌，并能促进内皮细胞迁移、管腔形成及基膜降解以利于新生血管生长。Tie-1和Tie-2受体及其配体在胚胎期血管生成中发挥重要作用。

血管生成的分期及特征：新形成的毛细血管由内皮细胞和外皮细胞构成，这两种细胞具备构建完整毛细血管网的能力。体内，伴随促分化信号转导，血管生成按特定顺序进行——激活、增殖、迁移及管腔形成。肿瘤内部的新生血管因其基底膜不完整而具有“渗漏”特性；同时，血管内皮生长因子（VEGF）通过胞质囊或泡的作用增加血管通透性。

在正常组织中，VEGF可能调节微血管的基本通透性；而在肿瘤微环境中，则与此特性相关，与恶性积液和腹水产生有关。