雌三醇 | 50-27-1

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 雌激素及孕激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 雌三醇
• 中文别名: 17Β三醇；ES三醇；1,3,5(10)-三烯-3Β,16Α,17Β三醇；16,17-二羟甾醇；雌激素三醇；雌激素三醇ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,16,17-TRIOL
• 英文名称: Estriol
• 英文别名: (8R,9S,13S,14S,16R,17R)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,16,17-triol
• CAS: 50-27-1
• 化学式: C₁₈H₂₄O₃
• 分子量: 288.387
• InChiKey: PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N

物化性质

• 熔点：
  280-282 °C(lit.)
• 比旋光度：
  D25 +58° ±5° (0.04 g in 1 ml dioxane)
• 沸点：
  370.61°C (rough estimate)
• 密度：
  1.27
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  几乎不溶于水，微溶于乙醇 (96%)。
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Leaflets from alcohol
• 气味：
  Odorless
• 蒸汽压力：
  9.93X10-12 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation at D (sodium) line: +58 deg, +/-5 deg (0.04 g in 1 mL dioxane)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits acrid smoke and irritating fumes.
• 解离常数：
  pKa = 10.54 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  60.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

雌三醇的主要代谢物包括16-α-葡萄糖苷酸、3-葡萄糖苷酸、3-硫酸盐和3-硫酸盐16-α-葡萄糖苷酸。

Primary metabolites of estriol include the 16-alpha-glucuronide, 3-glucuronide, 3-sulfate and 3-sulfate 16-alpha-glucuronide.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

雌激素的代谢途径包括氧化代谢（主要是羟基化）以及通过葡萄糖醛酸化、硫酸化和/或O-甲基化进行的结合代谢。雌二醇通过17β-羟基类固醇脱氢酶转化为雌酮；产生的雌酮进一步代谢为16α-羟基雌酮，然后转化为雌三醇。

The metabolic disposition of estrogens includes oxidative metabolism (largely hydroxylation) and conjugative metabolism by glucuronidation, sulfonation and/or O-methylation. Estradiol is converted to estrone by a 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase; the estrone produced is further metabolized to 16alpha-hydroxyoestrone and then to estriol.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

雌三醇是动物和人类中雌酮和雌二醇-17-β的常见代谢物。雌三醇在人类体内经过2-羟基化后，以结合型和未结合型的2-羟基雌三醇形式排出。

Estriol is a common metabolite of estrone and estradiol-17-beta in animals and in humans. Estriol is excreted in humans as conjugated and unconjugated 2-hydroxy estriol after 2-hydroxylation.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

雌三醇水平可以测量，以提供胎儿总体健康状况的指示。脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）由胎儿的肾上腺皮质产生。这通过胎盘转化为雌三醇。如果孕妇体内的“未结合雌三醇”水平异常低，这可能表明孩子发育存在问题。这种药物与目标细胞受体相互作用。当雌激素受体与其配体结合后，它可以进入目标细胞的细胞核，并调节基因转录，从而形成信使RNA。mRNA与核糖体相互作用，产生特定蛋白，表达雌三醇对目标细胞的效果。雌激素增加肝脏对性激素结合球蛋白（SHBG）、甲状腺结合球蛋白（TBG）和其他血清蛋白的合成，并抑制来自垂体前叶的促卵泡激素（FSH）。

Estriol levels can be measured to give an indication of the general health of the fetus. DHEA-S is produced by the adrenal cortex of the fetus. This is converted to estriol by the placenta. If levels of "unconjugated estriol" are abnormally low in a pregnant woman, this may indicate a problem with the development of the child. The drug interacts with a target cell receptor. When the estrogen receptor has bound its ligand it can enter the nucleus of the target cell, and regulate gene transcription which leads to formation of messenger RNA. The mRNA interacts with ribosomes to produce specific proteins that express the effect of estriol upon the target cell. Estrogens increase the hepatic synthesis of sex hormone binding globulin (SHBG), thyroid-binding globulin (TBG), and other serum proteins and suppress follicle-stimulating hormone (FSH) from the anterior pituitary.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌性证据

评估：有足够的人类证据表明绝经后雌激素治疗的致癌性。有足够的实验动物证据表明雌二醇和雌酮的致癌性。对于结合型马雌激素、雌马烯和雌三醇在实验动物中的致癌性，证据有限。对于d-雌马烯宁在实验动物中的致癌性，证据不足。总体评估：绝经后雌激素治疗对人类具有致癌性（第1组）。/绝经后雌激素治疗/

Evaluation: There is sufficient evidence in humans for the carcinogenicity of post-menopausal estrogen therapy. There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of estradiol and estrone. There is limited evidence in experimental animals for the carcinogenicity of conjugated equine estrogens, equilin and estriol. There is inadequate evidence in experimental animals for the carcinogenicity of d-equilenin. Overall evaluation: Post-menopausal estrogen therapy is carcinogenic to humans (Group 1). /Post-menopausal estrogen therapy/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类无致癌性（未列入国际癌症研究机构IARC清单）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性数据

ORAL (LD50): Acute: >2000 mg/kg [Rat].

ORAL (LD50): Acute: >2000 mg/kg [Rat].

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 立即急救：确保已经进行了充分的中毒物清除。如果患者停止呼吸，开始人工呼吸，最好使用需求阀复苏器、袋阀面罩装置或口袋面罩，按训练操作。如有必要，执行心肺复苏。立即用缓慢流动的水冲洗受污染的眼睛。不要催吐。如果发生呕吐，让患者前倾或置于左侧（如果可能的话，头部向下）以保持呼吸道畅通，防止吸入。保持患者安静，维持正常体温。寻求医疗帮助。 /毒物A和B/

/SRP:/ Immediate first aid: Ensure that adequate decontamination has been carried out. If patient is not breathing, start artificial respiration, preferably with a demand valve resuscitator, bag-valve-mask device, or pocket mask, as trained. Perform CPR if necessary. Immediately flush contaminated eyes with gently flowing water. Do not induce vomiting. If vomiting occurs, lean patient forward or place on the left side (head-down position, if possible) to maintain an open airway and prevent aspiration. Keep patient quiet and maintain normal body temperature. Obtain medical attention. /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

雌三醇在阴道给药后容易被吸收。阴道给药后通常在2小时内观察到雌三醇血清浓度达到峰值，并保持升高状态6小时。

Estriol is readily absorbed following intravaginal application. Peak serum estriol concentrations are generally observed within 2 hours following intravaginal application and remain elevated for 6 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

口服给药的系统性生物利用度优于阴道给药。将1毫克雌三醇应用于患有老年性阴道上皮萎缩的妇女阴道内，产生的血清水平与口服10毫克雌三醇后观察到的水平相似。

Systemic bioavailability on vaginal administration is better than after oral administration. Intravaginal application of 1 mg estriol in women with senile atrophy of the vaginal epithelium results in serum levels similar to those seen after oral administration of 10 mg estriol.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

血浆雌三醇水平在阴道给药Gynest乳膏后几小时增加了大约五十倍，从<90pmol/L（26 pg/mL）。给药后八到十小时，50%的女性雌三醇水平仍然高于90pmol/L（26 pg/mL）。

Plasma estriol levels increased from <90pmol/L (26 pg/mL) about fifty fold over a few hours after intravaginal administration of Gynest Cream. Eight to ten hours after administration, 50% of women still had estriol levels above 90pmol/L (26 pg/mL).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

雌三醇在血液中循环，大约14%是游离的，8%与性激素结合球蛋白结合，其余与白蛋白结合。

Estriol circulates with the blood, about 14% free, 8% bound to SHBG and the rest bound to albumin.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

95%以上的雌三醇通过尿液排出，主要是以葡萄糖苷酸的形式。

More than 95% of estriol is excreted in the urine, predominantly in the form of glucuronides.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S36/37,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R60
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29072990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  KG8225000

制备方法与用途

天然激素——雌三醇

雌三醇是一种天然激素，是体内雌二醇的代谢产物，主要存在于尿中。它具有较小的雌激素活性，口服时活性约为雌酮的6倍，但其强度不及雌二醇，并且没有致癌作用。服用后不会改变体内的雌二醇水平。

雌三醇对阴道和子宫颈管有选择性的作用，而对子宫实体及子宫内膜无显著影响。动物实验表明，雌三醇能增强阴道上皮的角化作用，促进表层细胞增生、黏膜血管新生以及损伤愈合；但其对小鼠子宫重量的影响较弱。此外，雌三醇还能增强子宫颈细胞功能，使肌纤维增生，并增加宫颈弹性和柔软性。它还具有反馈性抑制下丘脑和垂体的作用，而不影响排卵过程。尽管对黄体有一定影响，但由于其作用有限，可用于中期引产及人工流产的辅助药物以及各种月经病的治疗。雌三醇还可降低血管通透性和脆性，用于多种出血疾病的治疗，并在用药后1～3天内迅速提升外周白细胞数量。

图1：雌三醇结构式

药代动力学

本品可通过胃肠道和皮肤吸收，但口服易被破坏。因此主要通过肌注或外用给药，在体内代谢为活性物质并最终排出体外。

用途与化学性质

• 用途：主要用于治疗白细胞减少、各种月经病及更年期综合征等。
• 化学性质：白色结晶性粉末，熔点283℃，相对密度1.27。在吡啶中的旋光度为+34.4°（25℃），在二氧六环中的旋光度为+58°±5°。乙醇溶液在280nm波长处有最大吸收。

生产方法

雌三醇的合成由醋酸雌酮通过一系列化学反应完成，包括烯醇化、乙酰化、环氧化和还原步骤。

• 醋酸雌酮 → 环氧化 → 重排 → 还原 → 水解 → 雌三醇成品

注意事项

1. 妊娠及哺乳期妇女、乳腺增生或肿瘤患者以及再生障碍性贫血患者应避免使用；未成年患者不宜使用。
2. 心脏疾病（含肝肾）、高血压、糖尿病、癫痫、偏头痛史、子宫内膜异位症、乳房纤维囊肿、卟啉病、高脂血症及孕期瘙痒和疱疹病史者需谨慎使用。
3. 按规定方法治疗无效时，不宜增加剂量或延长使用时间。

药物相互作用

雌三醇与雌二醇合用时存在竞争性拮抗作用。

贮藏条件

应遮光、密闭保存。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雌三醇 在 potassium hydrogensulfate 作用下， 生成 雌酚酮
  参考文献：
  名称：

  Cartland et al., Journal of Biological Chemistry, 1935, vol. 109, p. 213,215

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  estra-1,3,5(10)-triene-3,16α,17β-triol 3-methoxyethyl ether 在 仲丁基锂 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以90%的产率得到雌三醇
  参考文献：
  名称：

  Pert, Derek J.; Ridley, Damon D., Australian Journal of Chemistry, 1989, vol. 42, # 3, p. 405 - 419

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] IMIDAZOLIUM REAGENT FOR MASS SPECTROMETRY<br/>[FR] RÉACTIF D'IMIDAZOLIUM POUR SPECTROMÉTRIE DE MASSE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2021234004A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  The present invention relates to compounds which are suitable to be used in mass spectrometry as well as methods of mass spectrometric determination of analyte molecules using said compounds.

  本发明涉及适用于质谱的化合物，以及利用该化合物进行分析物分子的质谱测定方法。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• [EN] FUSED RING COMPOUNDS AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS CYCLIQUES CONDENSÉS ET UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2009125873A1

  公开（公告）日：2009-10-15

  The present invention aims to provide a glucokinase activator useful as a pharmaceutical agent such as an agent for the prophylaxis or treatment of diabetes, obesity and the like. The present invention provides a glucokinase activator containing a compound represented by the formula (I): wherein each symbol is defined in the specification, or a salt thereof or a prodrug thereof.

  本发明旨在提供一种葡萄糖激酶激活剂，可用作药用剂，如用于预防或治疗糖尿病、肥胖等疾病的药剂。本发明提供一种包含由式(I)表示的化合物的葡萄糖激酶激活剂：其中每个符号在规范中有定义，或其盐或前药。
• [EN] AGENT FOR PREVENTING OR TREATING NEUROPATHY<br/>[FR] AGENT POUR LA PRÉVENTION OU LE TRAITEMENT DE NEUROPATHIE
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD

  公开号：WO2004039365A1

  公开（公告）日：2004-05-13

  The present invention provides an agent for preventing or treating neuropathy having superior action and low toxicity. This agent comprises a compound represented by the formula:wherein ring A is a 5-membered aromatic heterocycle containing 2 or more nitrogen atoms, which may further have substituent(s);B is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;X is a divalent acyclic hydrocarbon group;Z is -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- or -NR2CO- (R2 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group);Y is a bond or a divalent acyclic hydrocarbon group;R1 is an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted acyl group, provided that when the 5-membered aromatic heterocycle represented by ring A is imidazole, then Z should not be -O-, or a salt thereof.

  本发明提供了一种具有优越作用和低毒性的预防或治疗神经病的药剂。该药剂包括一个由以下式表示的化合物：其中环A是含有2个或更多氮原子的5元芳香杂环，可能进一步具有取代基；B是一个可选择取代的碳氢基团或可选择取代的杂环基团；X是二价的无环碳氢基团；Z是-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-（R2是氢原子或可选择取代的烷基基团）；Y是键或二价的无环碳氢基团；R1是可选择取代的环基团，可选择取代的氨基团或可选择取代的酰基团，但当环A表示的5元芳香杂环是咪唑时，Z不应为-O-，或其盐。
• [EN] SUBSTITUTED PIPERIDINE COMPOUND AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ DE PIPÉRIDINE SUBSTITUÉE ET SON UTILISATION
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICALS CO

  公开号：WO2017135306A1

  公开（公告）日：2017-08-10

  Provided is a substituted piperidine compound having an orexin type 2 receptor agonist activity. A compound represented by the formula (I): wherein each symbol is as described in the DESCRIPTION, or a salt thereof has an orexin type 2 receptor agonist activity, and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for narcolepsy.

  提供的是一种替代哌啶化合物，具有促进俐克脑肽2型受体激动剂活性。公式（I）所代表的化合物：其中每个符号如描述中所述，或其盐具有促进俐克脑肽2型受体激动剂活性，并且可用作嗜睡症的预防或治疗药物。

表征谱图