5-氮杂胞苷 | 320-67-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 核苷类药物 - 核苷酸及其类似物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 5-氮杂胞苷
• 中文别名: 5-氮杂胞嘧啶核苷；氮杂胞苷；5-氮胞苷；阿托胞苷；4-氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；阿扎胞苷；氮胞苷；5-氮包苷
• 英文名称: 5-azacytidine
• 英文别名: azacitidine；azacytidine；5-azacitidine；4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-s-triazin-2(1H)-one；5-AC；5-aza；AZA；4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one
• CAS: 320-67-2
• 化学式: C₈H₁₂N₄O₅
• mdl: MFCD00006539
• 分子量: 244.207
• InChiKey: NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N

物化性质

• 熔点：
  226-232 °C (dec.)(lit.)
• 比旋光度：
  40 º (C=1, H2O 22 ºC)
• 沸点：
  387.12°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4287 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达25mg/ml）或水（高达12mg/ml）。
• LogP：
  -2.191 (est)
• 物理描述：
  5-azacytidine is a white crystalline powder. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Crystals from methanol
• 稳定性/保质期：
  它能迅速磷酸化并结合入RAN和DNA，通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，从而抑制了蛋白质的合成。此外，它还能通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶来影响嘧啶的合成。这是一种作用于S期的细胞周期特异性药物。
• 旋光度：
  Optical rotation: + 39 degrees @ 25 °C (c = 1 in water)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /nitrogen oxides/.

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.625
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

体外研究显示，阿扎胞苷在人体肝脏部分中培养时，可能会被肝脏代谢。目前尚不清楚阿扎胞苷对细胞色素P450（CYP）酶的潜在抑制作用。

An in vitro study of azacitidine incubation in human liver fractions indicated that azacitidine may be metabolized by the liver. The potential of azacitidine to inhibit cytochrome P450 (CYP) enzymes is not known.

来源:DrugBank

代谢

体外研究显示，阿扎胞苷在人类肝脏组分中孵化时可能被肝脏代谢。阿扎胞苷抑制细胞色素P450（CYP）酶的潜力尚不清楚。 消除途径：在5名癌症患者静脉注射放射性阿扎胞苷后，累积尿液排泄量达到放射性剂量的85%。 在三天内，粪便排泄的放射性活度占给药量的不到1%。皮下注射14C-阿扎胞苷后，尿液中的放射性活度平均排泄量为50%。 半衰期：平均消除半衰期大约为4小时。

An in vitro study of azacitidine incubation in human liver fractions indicated that azacitidine may be metabolized by the liver. The potential of azacitidine to inhibit cytochrome P450 (CYP) enzymes is not known. Route of Elimination: Following IV administration of radioactive azacitidine to 5 cancer patients, the cumulative urinary excretion was 85% of the radioactive dose. Fecal excretion accounted for <1% of administered radioactivity over three days. Mean excretion of radioactivity in urine following SC administration of 14C-azacitidine was 50%. Half Life: Mean elimination half-life is approximately 4 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

阿扎胞苷（5-阿扎胞苷）是DNA和RNA中使用的胞嘧啶核苷的化学类似物。阿扎胞苷被认为通过两种机制诱导抗肿瘤活性；在低剂量时抑制DNA甲基转移酶，导致DNA低甲基化，在高剂量时通过其并入DNA和RNA中对骨髓中异常造血细胞产生直接细胞毒性，导致细胞死亡。由于阿扎胞苷是一种核糖核苷，它更多地并入RNA而不是DNA。并入RNA导致多聚核糖体的解散、转移RNA的缺陷甲基化和接受功能的受损，以及蛋白质生产的抑制。它并入DNA导致与DNA甲基转移酶的共价结合，这阻止了DNA合成及其后的细胞毒性。

Azacitidine (5-azacytidine) is a chemical analogue of the cytosine nucleoside used in DNA and RNA. Azacitidine is thought to induce antineoplastic activity via two mechanisms; inhibition of DNA methyltransferase at low doses, causing hypomethylation of DNA, and direct cytotoxicity in abnormal hematopoietic cells in the bone marrow through its incorporation into DNA and RNA at high doses, resulting in cell death. As azacitidine is a ribonucleoside, it incoporates into RNA to a larger extent than into DNA. The incorporation into RNA leads to the dissembly of polyribosomes, defective methylation and acceptor function of transfer RNA, and inhibition of the production of protein. Its incorporation into DNA leads to a covalent binding with DNA methyltransferases, which prevents DNA synthesis and subsequent cytotoxicity.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，高达16%的癌症或骨髓增生异常综合征患者在使用阿扎胞苷治疗期间出现了血清酶升高，这些患者同时存在基础性肝病或肝转移，但在没有预先存在肝病的患者中很少见。在随后的研究中，归因于阿扎胞苷的肝脏不良反应很少报告，至少在常规剂量给药时是这样。尽管如此，建议在治疗同时患有肝病的患者时监测血清酶水平。在文献中尚未报道无基础肝病的患者因阿扎胞苷引起的临床明显肝损伤的病例。

In clinical trials, serum enzyme elevations occurred in up to 16% of patients on azacitidine therapy for cancer or myelodysplasia who had concurrent, underlying liver disease or liver metastases, but rarely in persons without a preexisting hepatic illness. In subsequent studies, liver adverse reactions attributed to azacitidine have rarely been reported, at least when it is given in conventional doses. Nevertheless, monitoring of serum enzyme levels is recommended in treating patients who have concurrent liver disease. Cases of clinically apparent liver injury attributed to azacitidine in patients without underlying liver disease have not been reported in the literature.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：阿扎胞苷

Compound:azacitidine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物诱导性肝损伤标注：模糊的药物诱导性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

阿扎胞苷在皮下给药后迅速吸收。根据曲线下面积计算，皮下给药的阿扎胞苷相对于静脉给药的生物利用度大约为89%。

Azacitidine is rapidly absorbed after subcutaneous administration. The bioavailability of subcutaneous azacitidine relative to IV azacitidine is approximately 89%, based on area under the curve.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

静脉注射放射性阿扎胞苷给5名癌症患者后，累积尿排泄量为放射性剂量的85%。三天内，粪便排泄量占给药放射活性的不到1%。皮下注射14C-阿扎胞苷后，尿液中放射性活性的平均排泄量为50%。

Following IV administration of radioactive azacitidine to 5 cancer patients, the cumulative urinary excretion was 85% of the radioactive dose. Fecal excretion accounted for <1% of administered radioactivity over three days. Mean excretion of radioactivity in urine following SC administration of 14C-azacitidine was 50%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

76 ± 26升

76 ± 26 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

167 ± 49 升/小时

167 +/- 49 L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R22,R45,R46
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  XZ3017500
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302,H350
• 危险性防范说明：
  P201,P308 + P313
• 储存条件：
  4℃干燥保存。

SDS

1.1 产品标识符
: 5-氮杂胞嘧啶核苷
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Ladakamycin
4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
致癌性 (类别1B)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H302 吞咽有害。
H350 可能致癌。
警告申明
预防
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P281 使用所需的个人防护设备。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
P330 漱口。
储存
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
只限于专业使用者。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Ladakamycin
别名
4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one
: C8H12N4O5
分子式
: 244.20 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
2-( -D-Ribofuranosyl)-4-amino-1,3,5-triazin-2-one
-
CAS 号 320-67-2
EC-编号 206-280-2

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
恶心, 头痛, 呕吐, 可能发生对肝的伤害。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
在确保安全的前提下，采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。避免曝露：使用前需要获得专门的指导。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 226 - 232 °C - 分解
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 老鼠 - 572 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
可能改变遗传的物质
致癌性
该产品是或包含被IARC, ACGIH, EPA, 和 NTP 列为可能是致癌物的组分
可能的人类致癌物
IARC:
2A - 第2A组：或许对人类致癌 (2-( -D-Ribofuranosyl)-4-amino-1,3,5-triazin-2-one)
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
恶心, 头痛, 呕吐, 可能发生对肝的伤害。
附加说明
化学物质毒性作用登记: XZ3017500

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

阿扎胞苷（Azacitidine）是一种用于治疗某些类型的血液癌症和骨髓增生异常综合征的药物，根据提供的信息，我整理了以下几个关键点：

化学性质与用途

• 化学性质：阿扎胞苷是一种嘧啶核苷类似物，通过破坏核酸合成以及抑制DNA甲基转移酶等机制发挥抗肿瘤作用。
• 药理作用：主要作用于S期的细胞周期特异性药物，能够快速磷酸化并掺入RNA和DNA中，进而影响蛋白质合成。此外，它还可以通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶来干扰嘧啶的合成。

适应症

阿扎胞苷主要用于对常规治疗无效的急性髓性白血病患者，并在乳腺癌、黑色素瘤及肠癌等癌症治疗中也有应用价值。

不良反应与注意事项

• 常见不良反应：包括恶心、呕吐、腹泻、贫血、血小板减少和白细胞减少等症状。
• 其他副作用：发热、低血压、皮疹以及较为罕见的肾功能损害等。
• 使用注意事项：
  • 需要密切监测患者的血液学指标（如血象）及肝肾功能状态。
  • 药物不可随意储存，应在临用前3-4小时内配制，并注意避免与食品原料混存。
  • 注意药物安全处理，如不慎溅到皮肤上应立即用水冲洗；注射时需在室内放置至少30分钟后使用。

急性毒性

根据文献报道，小鼠口服LD50约为572毫克/公斤体重，腹腔注射的致死剂量更低。因此，在实际临床应用中必须严格控制用药剂量和给药方法。

保管条件与灭火措施

• 应在通风、干燥条件下保存。
• 避免与其他易燃物品或库房食品原料共同存放。
• 灭火时可选用干粉、泡沫、二氧化碳及雾状水等灭火剂来扑灭小范围火灾，注意不要使用水直接喷洒于火焰中以防止产生有毒气体。

综上所述，阿扎胞苷作为一种重要的抗癌药物，在特定情况下能够为患者提供有效的治疗选择。然而，由于其潜在的毒性以及可能引发的一系列不良反应，临床应用时应严格遵循医嘱并做好充分准备。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-氮杂胞苷 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.5h， 以97%的产率得到5,6-二氢-5-氮杂胞苷
  参考文献：
  名称：

  直接在基因组中对5-氮杂胞苷进行无标签定量

  摘要：

  氮杂胞苷（AzaC和AzadC）是在表观遗传水平上起作用的临床相关药物。它们作为抗代谢物整合到基因组中，以阻止DNA甲基化事件。这导致5-甲基-2'-脱氧胞苷（m 5dC）水平，可以激活表观遗传沉默的基因。由于Aza（d）Cs固有的化学不稳定性，因此难以确定它们在DNA和RNA中的掺入水平，这阻碍了治疗效果与掺入和去除过程的相关性。现有方法涉及放射性标记，因此不适合监测患者的水平。我们在这里报告了一种新的直接化学方法，该方法可以绝对定量RNA和DNA中结合的AzaC和AzadC的水平。此外，它阐明了Aza（d）C的积累水平很高（每个基因组最多1290万个碱基）。尽管基于RNA的抗代谢物通常在体内2'脱氧并整合到DNA中，对于AzaC，我们只能看到有限地整合到DNA中。它主要在RNA中积累，但只会导致无关紧要的去甲基化。

  DOI：

  10.1002/hlca.201800229
• 作为产物：
  描述：

  p-chlorobenzoyl azacitidine 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以74.4%的产率得到5-氮杂胞苷
  参考文献：
  名称：

  阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途

  摘要：

  本发明公开了阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途。所述的阿扎胞苷甲醇化物中阿扎胞苷与甲醇的摩尔比为1:(0.4‑1.0)，优选地，摩尔比为1:(0.4‑0.8)，更优选地，为摩尔比为1:(0.4‑0.6)，特别优选地，为摩尔比为1:0.5。所述的阿扎胞苷甲醇化物具有高溶解性，在水中易溶，可用作阿扎胞苷冻干制剂的原料药。

  公开号：

  CN110642901A
• 作为试剂：
  描述：

  5-氮杂胞嘧啶 、 六甲基二硅氮烷 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 四乙酰核糖 、 在 乙腈 、 二氯甲烷 、 碳酸氢钠 、 Brine 、 magnesium sulfate 、 甲醇 、 sodium methylate 、 乙醚 、 5-氮杂胞苷 、 二甲基亚砜 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 55.0h， 生成 5-氮杂胞苷
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 5-azacytidine

  摘要：

  本发明提供了一种制备5-氮杂胞苷的方法，其中5-氮杂胞苷的结构式为：该方法涉及5-氮杂胞嘧啶的硅基化，随后将硅基化的5-氮杂胞嘧啶与受保护的β-D-核糖呋喃糖衍生物偶联。偶联反应由三甲基硅基三氟甲烷磺酸盐（TMS-Triflate）催化。

  公开号：

  US08058424B2

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。

表征谱图