Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸 | 486460-00-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸
• 中文别名: (3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基/ l)丁酸；(BR)-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；西他列汀中间体；(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸
• 英文名称: (3R)-3-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid
• 英文别名: (R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid；(R)-3-tert-butoxycarbonylamino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyric acid；(3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid；BOC-(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid；(3R)-N-(tert-butoxycarbonyl)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid；(3R)-3-[N-(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid；(R)-N-(tert-butoxycarbonyl)-3-amino-4-(2,4,5-trifluoropheny)lbutanoic acid；Boc-(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyric acid；N-Boc-(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyric acid；(3R)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid
• CAS: 486460-00-8
• 化学式: C₁₅H₁₈F₃NO₄
• 分子量: 333.307
• InChiKey: TUAXCHGULMWHIO-SECBINFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  136-138℃
• 沸点：
  443.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.292±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（少量溶解）、DMSO（少量溶解）、乙酸乙酯（少量溶解）、甲醇（少量溶解）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

简介

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是制备西他列汀的重要中间体。西他列汀磷酸盐（Sitagliptin phosphate）是一种于2006年获FDA批准上市的二肽基酶-IV (DPP-4)抑制剂，用于治疗II型糖尿病。它单用或与二甲双胍、吡格列酮合用均能显著降低血糖水平，并且服用安全、耐受性好、不良反应少。

应用

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是一种白色粉末，可作为有机合成中间体和化工医药中间体。它不仅可用于实验室研发过程，还适用于制备二肽基肽-4 (DPP4)抑制剂，如西格列汀。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  ( R )-3-Amino-1-((3a S ,7a S )-octahydro-1 H -indol-1-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one derivatives as potent inhibitors of dipeptidyl peptidase-4: Design, synthesis, biological evaluation, and molecular modeling

  摘要：

  A series of (R)-3-amino-1-((3aS,7aS)-octahydro-1H-indol-1-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one derivatives was designed, synthesized, and evaluated as novel inhibitors of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) for the treatment of type 2 diabetes. Most of the synthesized compounds demonstrated good inhibition activities against DPP-4. Among these, compounds 3e, 4c, 4l, and 4n exhibited prominent inhibition activities against DPP-4, with IC(50)s of 0.07, 0.07, 0.14, and 0.17 mu M, respectively. The possible binding modes of compounds 3e and 4n with dipeptidyl peptidase-4 were also explored by molecular docking simulation. These potent DPP-4 inhibitors were optimized for the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties, and compound 4n displayed an attractive pharmacokinetic profile (F = 96.3%, t(1/2) = 10.5 h). (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2014.09.051
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-[(2S)-1-(2,4,5-trifluorophenyl)pent-4-en-2-yl]carbamate 在 potassium permanganate 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 3.0h， 以89%的产率得到Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸
  参考文献：
  名称：

  一种西他列汀中间体的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物合成领域，该制备方法的步骤为(1)开环反应：在四氢呋喃与甲基叔丁基醚的介质中，温度为零下20℃至零下50℃，以氯化亚铜为催化剂，2,4,5‑三氟溴苯与格式试剂RMgX，其中R为异丙基，X为卤素发生格林尼亚反应，生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应，得到如式4所示的化合物；(2)氧化反应：如式4所示的化合物与高锰酸钾在丙酮介质中发生氧化反应，用还原剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠淬灭，中和，甲基叔丁基醚萃取，得到西他列汀中间体。该方法成本低，收率高，工艺成熟，适合工业化生产。

  公开号：

  CN105017081B
• 作为试剂：
  描述：

  (R)-3-tertbutoxycarbonylamino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyric acid ethyl ester 、 sodium hydroxide 在 水 、 盐酸 、 ice water 、 乙酸乙酯 、 Brine 、 Sodium sulfate-III 、 ethyl acetate n-hexane 、 Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 1.5h， 以to obtain the title compound (R)-3-tert-butoxycarbonylamino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyric acid 1f (9.2 g) as a white solid, which的产率得到Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸
  参考文献：
  名称：

  Tetrahydro-imidazo[1,5-α]pyrazine derivatives, preparation process and medicinal use thereof

  摘要：

  Tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine 衍生物的化学式(I)，其制备方法，含有该衍生物的药物组合物以及其作为药物的用途，特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂。其中，化学式(I)的取代基与描述中相同。

  公开号：

  US08207161B2

文献信息

• 酰化哌嗪类化合物及其用途
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN109721555A

  公开（公告）日：2019-05-07

  本发明涉及一种酰化哌嗪类化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明所述化合物或所述药物组合物可以用作二肽基肽酶‑IV(DPP‑IV)抑制剂。
• Discovery of β-homophenylalanine based pyrrolidin-2-ylmethyl amides and sulfonamides as highly potent and selective inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
  作者：Sonja Nordhoff、Silvia Cerezo-Gálvez、Holger Deppe、Oliver Hill、Meritxell López-Canet、Christian Rummey、Meinolf Thiemann、Victor G. Matassa、Paul J. Edwards、Achim Feurer

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.05.109

  日期：2009.8

  Modifications of DPP-4 inhibitor 5, that was discovered by structure based design, are described and structure–activity relationships discussed. With analogue 7k one of the most potent non-covalent inhibitors of DPP-4 reported to date (IC50 = 0.38 nM) was discovered. X-ray structure of inhibitor 7k bound to DPP-4 revealed a hydrogen bonding interaction with Q553. First successful efforts in balancing

  描述了通过基于结构的设计发现的DPP-4抑制剂5的修饰，并讨论了结构与活性之间的关系。使用类似物7k，发现了迄今为止报道的最有效的DPP-4非共价抑制剂之一（IC 50  = 0.38 nM）。与DPP-4结合的抑制剂7k的X射线结构揭示了与Q553的氢键相互作用。通过改善新陈代谢的稳定性证明，在平衡整体特性方面的首次成功尝试凸显了该系列产品的潜力。
• 一种抑制DPP-IV的化合物及其中间体
  申请人：成都先导药物开发有限公司

  公开号：CN104016993B

  公开（公告）日：2016-09-07

  本发明提供了式IA和IB所示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。本发明还提供了上述化合物的中间体及制备方法。本发明化合物能够有效抑制DPP‑IV活性，与市售药物捷诺维相比，化合物1对DPP4的抑制作用相当，但对其他DPP家族成员（DPP2、DPP8、DPP9）的抑制活性比捷诺维更低，表明本发明化合物不仅可以有效抑制DPP4发挥药效活性，还能够降低对DPP其他家族的抑制活性，降低毒副作用，药用安全性更好。
• 一种西他列汀的中间体及其合成方法
  申请人：铜仁学院

  公开号：CN106748888B

  公开（公告）日：2018-08-21

  本发明提供了一种西他列汀的中间体及其合成方法，中间体为式(1)化合物，其包括：式(3)化合物与含氰基盐反应，得到式(2)化合物，再用碱水解式(2)化合物。这种合成方法，反应路线短，反应试剂较为便宜，避免了使用传统工艺中的昂贵试剂，能够有效降低生产成本，缩短合成时间，适合工业化生产。通过上述合成方法所制得的西他列汀的中间体，收率大，纯度高，有利于高品质的西他列汀的制备。
• BETA-AMINO HETEROCYCLIC DIPEPTIDYL PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20150359793A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  The present invention is directed to compounds which are inhibitors of the dipeptidyl peptidase-IV enzyme (“DP-IV inhibitors”) and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved, such as diabetes and particularly type 2 diabetes. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved.

  本发明涉及一种抑制二肽基肽酶-IV酶（“DP-IV抑制剂”）的化合物，该化合物在治疗或预防二肽基肽酶-IV酶参与的疾病中具有用途，如糖尿病，特别是2型糖尿病。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在预防或治疗二肽基肽酶-IV酶参与的这类疾病中使用这些化合物和组合物。