埃博霉素 | 189453-10-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: 埃博霉素
• 中文别名: 埃博霉素D
• 英文名称: epothilone D
• 英文别名: desoxyepothilone B；(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(E)-1-methyl-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione；7-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl(1,3-thiazol-4-yl))vinyl]-(3S,7S,14S,15S,16R)-3,15-dihydroxy-2,2,10,14,16-pentamethyl-6-oxacyclohexadec-9-ene-1,5-dione；(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(E)-1-methyl-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione；(13Z,4S,7R,8S,9S,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[E-1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione；(4S,7R,8S,9S,16S,Z)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((E)-1-(2-methylthiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl)oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione；(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione
• CAS: 189453-10-9
• 化学式: C₂₇H₄₁NO₅S
• 分子量: 491.692
• InChiKey: XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N

物化性质

• 熔点：
  63-66°C
• 比旋光度：
  D22 -61.3° (c = 2.5 in methanol)
• 沸点：
  663.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.084±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

埃博霉素概述

埃博霉素（Epothilones）是黏细菌纤维堆囊菌产生的大环内酯类次级代谢产物，是一种新型的抗肿瘤药物。其作用机制与紫杉醇相同，通过促微管聚合作用从而抑制肿瘤细胞的增殖。相较于紫杉醇，埃博霉素具有毒性更小、水溶性更好、对紫杉醇耐药性细胞作用更强、抗肿瘤谱更广等优点，是最具潜力的抗肿瘤新药之一，目前在结肠癌、乳腺癌和卵巢癌治疗中取得了显著效果。

埃博霉素B结构式

制备方法 生物发酵法 培养基

• CNST 培养基：KNO3 0.05%，Na2HPO4 0.025%，MgSO4·7H2O 0.1%，FeC3 0.001%，琼脂 2%，微量元素液 1 mL/L，pH 7.2。1×105Pa 高压蒸汽灭菌 20 min。
• M26培养基：土豆淀粉 8.0 g/L，大豆蛋白胨 2.0g/L，葡萄糖 2.0 g/L，酵母粉 2.0 g/L，MgSO4·7H2O1.0 g/L，CaCl2 1.0 g/L，EDTA-Fe3+1 mL/L，微量元素1 mL/L，以 KOH 调节 pH 值为 7.2。
• 初始发酵培养基：糊精 0.3%，蔗糖 0.07%，葡萄糖 0.02%，豆饼粉 0.17%，七水硫酸镁 0.17%，无水氯化钙 0.3%，EDTA-Fe3+2 mL/L，微量元素（TE）0.5 mL/L，pH 7.2，树脂 XAD-16 2%。1×105Pa 高压蒸汽灭菌 20 min。

培养方法 种子培养：

将保藏在固体斜面培养基的菌种接入放有已灭菌滤纸片的 CNST 平板上，倒置于恒温培养箱中，在 30℃条件下培养 5-7 天后，转接于 M26 培养基中。装液量为 50 mL/250 mL 三角瓶，在 30℃、170 r/min 的条件下摇床培养 72 h 后得到作为发酵培养的种子液。

发酵培养：

以 5%（v/v）的比例将种子液加入到初始发酵培养基中，进行发酵培养。在 30℃下摇床培养，监测并调整 pH 和营养成分。

研究 体内研究

为了评估埃博霉素 D (Epothilone D, EpoD) 对 PS19 小鼠 MT 和轴突功能的影响，在 3 个月大的雄性 PS19 小鼠中每周腹腔注射一次溶剂或 EpoD（1 mg/kg 或 3 mg/kg），共持续 3 个月。此外，同窝的野生型 (WT) 小鼠也接受了相同剂量的 EpoD 或溶剂注射。结果表明，EpoD 的低剂量在这些研究中表现出良好的耐受性。所有接受药物治疗的小鼠体重增长与溶剂处理组无显著差异，器官相对重量相似。使用标准转棒测试评估的运动性能亦无明显差异，且白细胞计数和中性粒细胞含量之间也没有显著差异。

体内研究

EpoD（1 mg/kg 或 3 mg/kg）每周腹腔注射一次共 3 个月，在 3 个月大的 PS19 小鼠和野生型 (WT) 小鼠中进行。结果表明，接受 EpoD 治疗的小鼠没有表现出药物不耐受的迹象，并且体重增长与溶剂处理组无显著差异。器官相对重量相似，运动性能评估亦未显示有明显差异。尽管存在轻微的群体间差异，但治疗组之间白细胞计数和中性粒细胞含量均无显著差异。因此，这些研究使用的 EpoD 低剂量似乎被良好耐受。

结论

EpoD 在高剂量下可引起一些副作用如中性粒细胞减少症等，但在较低剂量下则表现出良好的安全性和有效性，在未来的临床试验中值得进一步探索和验证。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  埃博霉素 在 二甲基二环氧乙烷 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 以62%的产率得到埃博霉素B
  参考文献：
  名称：

  使用功能化的烯丙基锡烷进行远程立体控制的埃博霉素全合成† ‡

  摘要：

  埃博霉素D 2的C（7）–C（16）片段41的两个合成是基于锡（IV）溴化物介导的5,6-二官能化的-2--2-锡基锡与醛的反应而开发的。在第一合成中，使（5 S）-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-羟基-2-甲基己二烯基-2-三丁基锡锡烷20与（E）-丁-2-烯醛反应，得到（2 S， 7 - [R，4 ž，8 ë）-1-叔-butyldimethylsilyloxy -5- methyldeca -4,8-二烯-2,7-二醇26含有约 其（7 S）-epimer。脱甲硅烷基化后，将结晶的（2 S，7 R）-三醇32作为其乙交酯33保护并酯化，得到（4-甲氧基苄氧基）乙酸酯34。该酯的爱尔兰-克莱森重排得到甲基（2 R，3 S，10 S，4 E，7 Z）-3,7-二甲基-10,11-（二甲基亚甲基）二氧基-2-（4-甲氧基苄氧基） -4,7-二烯酸酯35转化为（2 S，9 S，6 Z）-2,6-二甲基-9

  DOI：

  10.1039/c2ob26310f
• 作为产物：
  描述：

  (E)-9,10-dehydro-12,13-desoxyepothilone B 在 TrisNHNH₂ 、 三乙胺 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 7.0h， 以91%的产率得到埃博霉素
  参考文献：
  名称：

  药物发现过程中的复杂靶向全合成：发现极具前景的第二代埃坡霉素家族

  摘要：

  描述了埃坡霉素 D 的 (E)-9,10-脱氢衍生物家族（即 12,13-脱氧埃坡霉素 B）的全合成。该路线特别简洁，适合生产新的同类物。此外，本文描述的化学构成了 EpoD 全合成的主要简化，这是在人类临床试验中。相对于 D 系列中的野生型饱和类似物，这个新的埃坡霉素家族在其效力和药物稳定性方面显示出主要优势。从通过合成、效力和药代动力学特性的化合物可用性的角度来看，这些化合物很可能保证推进人类临床评估。

  DOI：

  10.1021/ja029695p
• 作为试剂：
  描述：

  三羟甲基氨基甲烷 、 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 、 glucose 6-phosphate 、 埃博霉素 在 水 、 乙腈 、 埃博霉素 作用下， 反应 1.68h， 以epothilone B at 9.3 min. the LC/MS spectra were obtained的产率得到埃博霉素B
  参考文献：
  名称：

  Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives

  摘要：

  重组核酸编码全部或部分环丝菌素多元酮合成酶（PKS），用于在宿主细胞中表达重组PKS基因，生产可用作癌症化疗药物、杀真菌剂和免疫抑制剂的环丝菌素、环丝菌素衍生物和多酮类物质。

  公开号：

  US07402421B2

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] PROCESSES FOR MAKING TRIAZOLO[4,5D] PYRAMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PREPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLO [4,5 D] PYRIMIDINE ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CORVUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018183965A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are, inter alia, methods for making triazolo[4,5]pyramidine derivatives and intermediates thereof that are useful for treating diseases.

  本文提供了制备三氮杂[4,5]吡啶衍生物及其中间体的方法，这些衍生物对治疗疾病有用。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。
• PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Sheppard S. George

  公开号：US20070203143A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  Compounds that inhibit protein kinases, compositions containing the compounds and methods of treating diseases using the compounds are disclosed.

  抑制蛋白激酶的化合物、含有这些化合物的组合物以及利用这些化合物治疗疾病的方法被披露。