埃博霉素B | 152044-54-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: 埃博霉素B
• 中文别名: 帕土匹龙；埃坡霉素B；(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲；埃坡霉素 B；(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
• 英文名称: epothilone B
• 英文别名: epothilon B；patupilone；Epo B；(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(E)-1-methyl-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione；(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((E)-1-(2-methylthiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione；epothilone A；EPO906；(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione
• CAS: 152044-54-7
• 化学式: C₂₇H₄₁NO₆S
• 分子量: 507.692
• InChiKey: QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N

物化性质

• 熔点：
  95-97°C
• 比旋光度：
  D21 -35° (c = 0.7 in methanol)
• 沸点：
  680.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.136
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达40mg/ml）或乙醇（高达35mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  138
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29419090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P261,P264,P270,P271,P272,P280,P281,P301+P310,P302+P352,P304+P340,P308+P313,P311,P312,P314,P321,P322,P330,P333+P313,P361,P363,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H301,H311,H317,H331,H340,H360,H372
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

埃博霉素简介

埃博霉素（epothilone）是一类大环内酯类化合物，由德国国家生物技术中心（GBF）的G. Höfle等人于1993年首次报道。这种化合物主要从粘细菌亚目的纤维堆囊菌菌株发酵液中分离出来，其中Epothilone A和B为主要组分。

用途

埃博霉素B是有机合成中间体和医药中间体，可用作实验室研发过程及化工医药合成过程中。

生物活性

• **Patupilone (EPO906, Epothilone B)**是一种紫杉醇样微管稳定剂。其EC0.01为1.8 μM，并已进入二期临床试验。

Target	Value
Tubulin (Cell-free assay)	1.8 μM(EC0.01)

体外研究

• Epothilone B比Epothilone A活性更高，EC0.01为1.8 nM。
• Epothilone B作用于HCT116细胞，有效抑制细胞增殖，IC50为0.8 nM。
• 对KB3-1, KBV-1, Hela和Hs578T细胞的作用：诱导细胞周期停顿及细胞毒性（IC50为3 nM到92 nM）。
• Epothilone B与紫杉醇竞争性结合微管，其IC50值为3.3 μM。在过量表达GFP-α-微管蛋白的MCF-7细胞中作用下，充分抑制了微管动力学。
• 在多发性骨髓瘤(MM)细胞, 包括RPMI 8226, U266, MM.1S, LR5和MR20细胞中直接抑制细胞增殖（IC50为1 nM到10 nM）。10 nM Epothilone B也诱导了细胞周期停滞和细胞凋亡。
• 最新研究表明，5 nM–100 nM的Epothilone B作用于卵巢癌Hey细胞时增强了表面上皮细胞粘附抗原（EpCAM）。

体内研究

• 2.5 mg/kg–4 mg/kg剂量的Epothilone B用于治疗携带RPMI 8226细胞移植瘤的小鼠，延长了小鼠寿命并抑制了肿瘤生长。
• Epothilone B还被用于治疗携带前列腺癌细胞（DU145和PC3）移植瘤的小鼠，也表现出抑制肿瘤生长的效果。

特性

Epothilone B是一种微管稳定药物，来源于天然粘细菌Sorangium cellulosum。它与EpoA具有相似的生物学特性。然而，在对抗P-糖蛋白表达多药耐药（MDR）细胞方面，EpoB的药效是EpoA的10倍（IC50 = 2 nM for MDR CCRF-CEM/VBL100 cells）。此外，EpoB类似于紫杉醇，在细胞生长中可替代紫杉醇，并导致细胞周期停滞（IC50 = 3.5 nM）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  埃博霉素B 在 2,6-二甲基吡啶 、 sodium hydroxide 、 正丁基锂 、 偶氮二异丁腈 、 苄基三乙基氯化铵 、 三正丁基氢锡 、 六氯化钨 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 环己烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  埃博霉素环丙烷的合成，结构验证和生物活性。

  摘要：

  [结构-见正文]描述了从埃坡霉素A和B合成埃坡霉素环丙烷的半合成路线。重要的是，高效地实现了12、13-环氧化物的脱氧以得到相应的烯烃。标题化合物（8、9）在微管蛋白聚合和细胞毒性试验中均具有活性，这与先前发表的报告形成鲜明对比。这些结果提供了进一步的证据，证明埃博霉素的12，13-环氧的作用在很大程度上是构象的，并且与一些当前的药效团模型不符。

  DOI：

  10.1021/ol0058240
• 作为产物：
  描述：

  (E)-9,10-dehydro-12,13-desoxyepothilone B 在 TrisNHNH₂ 、 二甲基二环氧乙烷 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 8.7h， 生成 埃博霉素B
  参考文献：
  名称：

  通过化学合成发现 (E)-9,10-脱氢埃坡霉素：关于 26-三氟-(E)-9,10-脱氢-12,13-脱氧埃坡霉素 B 作为有前景的抗癌候选药物的出现

  摘要：

  我们全面介绍了 12,13-脱氧埃坡霉素 B (dEpoB) 的 (E)-9,10-脱氢衍生物的发现，这是一类具有良好体内临床前特性的新型抗肿瘤药物。迄今为止，无法通过修饰任何天然存在的埃坡霉素获得的化合物是通过全化学合成发现的。我们描述了我们对埃坡霉素设置中的闭环复分解反应的研究如何导致 (E)-9,10-脱氢-12,13-脱氧埃坡霉素同源物 6 的第一代和第二代合成。经过进一步修改，该合成应用于达到 26-三氟衍生化合物（见化合物 7）。为了进行此类研究并预期未来的发展需求，导致最初发现化合物 7 的全合成被显着简化。然后应用用于获得化合物 7 的全合成方法获得更容易配制的化合物，在 21 位带有羟基和氨基官能团（参见化合物 45、62 和 63）。在对这些新同源物进行广泛的体外评估后，化合物 7 被提名用于异种移植模型的体内评估。本文提供的数据证明了有希望的治疗功效、对大肿瘤的活性、

  DOI：

  10.1021/ja046992g

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] PROCESSES FOR MAKING TRIAZOLO[4,5D] PYRAMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PREPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLO [4,5 D] PYRIMIDINE ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CORVUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018183965A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are, inter alia, methods for making triazolo[4,5]pyramidine derivatives and intermediates thereof that are useful for treating diseases.

  本文提供了制备三氮杂[4,5]吡啶衍生物及其中间体的方法，这些衍生物对治疗疾病有用。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。