(S)-8-羟基-7-甲氧基-1,2,3,11A-四氢-5H-苯并[E]吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂-5,11(10H)-二酮 | 132391-70-9

• 物质功能分类: 有机原料 - 酮类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: (S)-8-羟基-7-甲氧基-1,2,3,11A-四氢-5H-苯并[E]吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂-5,11(10H)-二酮
• 英文名称: 8-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,11a-tetrahydro-10H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11-dione
• 英文别名: (11aS)-8-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11-dione；(S)-8-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11(10H)-dione；7-methoxy-8-hydroxycycloanthranilylproline；(11aS)-8-hydroxy-7-methoxy-2,3,5,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11-dione；(S)-8-Hydroxy-7-methoxy-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-5,11(10H)-dione；(6aS)-3-hydroxy-2-methoxy-6a,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione
• CAS: 132391-70-9
• 化学式: C₁₃H₁₄N₂O₄
• 分子量: 262.265
• InChiKey: COBSHTCVQBUXRU-VIFPVBQESA-N

物化性质

• 熔点：
  278-280 °C
• 沸点：
  591.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(11aS)-8-(benzyloxy)-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-7-methoxy-5H-pyrrolo<2,1-c><1,4>benzodiazepine-5,11-dione	132622-12-9	C20H20N2O4	352.39
  ——	methyl (2S)-1-(2-azido-4-hydroxy-5-methoxybenzoyl)pyrrolidine-2-carboxylate	182277-11-8	C14H16N4O5	320.305
  ——	methyl-(2S)-N-[4-hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylate	175409-49-1	C14H16N2O7	324.29
  ——	N-<2-Azido-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzoyl>-L-proline methyl ester	166117-57-3	C21H22N4O5	410.429
  ——	methyl (2S)-N-[4-benzyloxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylate	140646-99-7	C21H22N2O7	414.415

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(S)-8-((5-iodopentyl)oxy)-7-methoxy-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5,11(10H)-dione	1616467-42-5	C18H23IN2O4	458.296
  ——	(11aS)-4-(7-methoxy-5,11-dioxo-2,3,5,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yloxy)butanoic acid	909415-18-5	C17H20N2O6	348.356
  ——	benzyl (11aS)-4-(7-methoxy-5,11-dioxo-2,3,5,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yloxy)butanoate	909415-17-4	C24H26N2O6	438.48
  ——	(11aS)-8-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo<2,1-c><1,4>benzodiazepine-5-one	175409-52-6	C13H16N2O3	248.282
  ——	(2S)-N-{4-[3-(7-methoxy-(11aS)-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepine-5,11-dione-8-yloxy)butoxy]-5-methoxy-2-aminobenzoyl}pyrrolidine-2-carboxaldehyde diethyl thioacetal	343308-62-3	C34H46N4O7S2	686.894
  ——	(2S)-N-{4-[3-(7-methoxy-(11aS)-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepine-5,11-dione-8-yloxy)pentyloxy]-5-methoxy-2-aminobenzoyl}pyrrolidine-2-carboxaldehyde diethyl thioacetal	343308-63-4	C35H48N4O7S2	700.921
  ——	(2S)-N-{4-[3-(7-methoxy-(11aS)-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepine-5,11-dione-8-yloxy)octyloxy]-5-methoxy-2-aminobenzoyl}pyrrolidine-2-carboxaldehyde diethyl thioacetal	476015-22-2	C38H54N4O7S2	743.001
  ——	(6aS)-3-[3-[[(6aS)-2-methoxy-11-oxo-6a,7,8,9-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-2-methoxy-6a,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione	——	C29H32N4O7	548.596
  ——	(6aS)-3-[4-[[(6aS)-2-methoxy-11-oxo-6a,7,8,9-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]butoxy]-2-methoxy-6a,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione	——	C30H34N4O7	562.623
  ——	NSC 718813	——	C31H36N4O7	576.649

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-8-羟基-7-甲氧基-1,2,3,11A-四氢-5H-苯并[E]吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂-5,11(10H)-二酮 在 劳森试剂 、 镍 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 (11aS)-8-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo<2,1-c><1,4>benzodiazepine-5-one
  参考文献：
  名称：

  吡咯并[2,1- c ] [1,4]苯二氮卓类抗生素的合成：用TPAP氧化环状仲胺

  摘要：

  通过催化量的四正丙基过钌酸铵（TPAP）氧化环仲胺氧化吡咯并[2,1- c ] [1,4]-苯并二氮杂ring环系统的亚胺形式的简便方法描述了作为辅助氧化剂的N-甲基吗啉N-氧化物（NMO）。这种氧化方法没有副产物，因此比以前报道的Swern氧化有很大的改进。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(97)00033-1
• 作为产物：
  描述：

  7-benzyloxy-6-methoxyisatoic anhydride 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 150.0 ℃ 、310.27 kPa 条件下， 反应 2.2h， 生成 (S)-8-羟基-7-甲氧基-1,2,3,11A-四氢-5H-苯并[E]吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂-5,11(10H)-二酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] UNSYMMETRICAL PYRROLOBENZODIAZEPINES-DIMERS FOR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE AND AUTOIMMUNE DISEASES
  [FR] DIMÈRES DE PYRROLOBENZODIAZÉPINES ASYMÉTRIQUES À UTILISER DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES ET AUTO-IMMUNES

  摘要：

  公式（I）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂，其中：R2为公式（IIa）、公式（IIb）或公式（IIc）：（a）其中A为C5-7芳基，且Q1为单键，Q2从单键和-Z-(CH2)n-中选择，其中Z从单键、O、S和NH中选择，n为1至3；或Q1为-CH=CH-，Q2为单键；（b）其中：RC1、RC2和RC3独立选择自H和未取代的C1-2烷基；（c）其中Q从OH、SH和NRN中选择，RN从H、甲基和乙基中选择，X从包括的组中选择：OH、SH、CO2H、COH、N=C=O、NHNH2、CONHNH2、（公式（x））、（公式（y））、NHRN，其中RN从H和C1-4烷基中选择；当C2'和C3'之间存在双键时，R12从以下组中选择：（ia）C5-10芳基，可选择地由以下一种或多种取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环烷基和双氧-C1-3烷基；（ib）C1-5饱和脂肪烷基；（ic）C3-6饱和环烷基；（id），其中R21、R22和R23各自独立选择自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基中碳原子的总数不超过5；（ie），其中R25a和R25b中的一个为H，另一个从以下选择：苯基，该苯基可选择地由卤素、甲基、甲氧基中的一种取代基取代；吡啶基；和噻吩基；和（if），其中R24从以下选择：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选择地由卤素、甲基、甲氧基中的一种取代基取代；吡啶基；和噻吩基；当C2'和C3'之间存在单键时，R12为（公式（z）），其中R26a和R26b各自独立选择自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，该烷基和烯基基团可选择地由C1-4烷基酰胺和C1-4烷基酯中的一种取代；或当R26a和R26b中的一个为H时，另一个从腈和C1-4烷基酯中选择；R6和R9独立选择自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R'独立选择自可选择地取代的C1-12烷基、C3-20杂环烷基和C5-20芳基；R7从H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn和卤素中选择；R"为C3-12烷基基团，该链可由一个或多个杂原子，例如O、S、NRN2（其中RN2为H或C1-4烷基），和/或芳香环，例如苯或吡啶，中断；Y和Y'从O、S或NH中选择；R6'、R7'、R9'从R6、R7和R9中选择的相同基团中选择；要么：（A）R20为H或Me，R21a和R21b都为H或一起形成=O，且要么：（i）R10为H，R11a为H，R11b为OH或ORA，其中RA为C1-4烷基；或（ii）R10和R11b在它们结合的氮和碳原子之间形成氮-碳双键，R11a为H；或（iii）R10为H，R11a为H，R11b为SOzM，其中z为2或3，M为一价的药学上可接受的阳离子；或（B）R10为H或Me，R11a和R11b都为H或一起形成=O，且要么：（i）R20为H，R21a为H，R21b为OH或ORA，其中RA为C1-4烷基；或（ii）R20和R21b在它们结合的氮和碳原子之间形成氮-碳双键，R11a为H；或（iii）R20为H，R21a为H，R21b为SOzM，其中z为2或3，M为一价的药学上可接受的阳离子。

  公开号：

  WO2014096365A1

文献信息

• One-Pot Microwave-Assisted Selective Azido Reduction/Tandem Cyclization in Condensed and Solid Phase with Nickel Boride
  作者：Ahmed Kamal、Leonardo Silva Santos、Nagula Shankaraiah、Nagula Markandeya、Marlene Espinoza-Moraga、Claudia Arancibia

  DOI：10.1055/s-0029-1216831

  日期：2009.7

  inexpensive method using microwave-assisted irradiation with Ni2B for the syntheses of aromatic amines, pyrrolobenzodiazepines as well as pyrroloquinazolinones was developed. This protocol was applied in the tandem resin-cleavage, azido reduction, and cyclization of compounds 3 and 5 that afforded substituted pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines 4 and 6 in a one-pot manner. The microwave-assisted irradiation

  开发了一种高效且廉价的方法，该方法使用微波辅助的Ni 2 B辐射来合成芳族胺，吡咯并苯并二氮杂pine以及吡咯并喹唑啉酮。该方案适用于串联式树脂裂解，叠氮基还原和化合物3和5的环化反应，这些化合物以一锅方式提供取代的吡咯并[2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂卓4和6。与常规的热反应相比，微波辅助的辐射反应以非常短的反应时间提高了产率。 吡咯并[2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂卓-吡咯并喹唑啉酮-叠氮还原环化-硼化镍-微波辐射
• Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationships of Novel Tetrahydroisoquinolino Benzodiazepine Dimer Antitumor Agents and Their Application in Antibody–Drug Conjugates
  作者：Naidu S. Chowdari、Yong Zhang、Ivar McDonald、Walter Johnson、David R. Langley、Prasanna Sivaprakasam、Robert Mate、Tram Huynh、Srikanth Kotapati、Madhura Deshpande、Chin Pan、Daniel Menezes、Yichong Wang、Chetana Rao、Ganapathy Sarma、Bethanne M. Warrack、Vangipuram S. Rangan、Sung Mei-Chen、Pina Cardarelli、Shrikant Deshpande、David Passmore、Richard Rampulla、Arvind Mathur、Robert Borzilleri、Arvind Rajpal、Gregory Vite、Sanjeev Gangwar

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01385

  日期：2020.11.25

  series of tetrahydroisoquinoline-based benzodiazepine dimers were synthesized and tested for in vitro cytotoxicity against a panel of cancer cell lines. Structure–activity relationship investigation of various spacers guided by molecular modeling studies helped to identify compounds with picomolar activity. Payload 17 was conjugated to anti-mesothelin and anti-fucosylated monosialotetrahexosylganglioside

  合成了一系列基于四氢异喹啉的苯并二氮杂二聚体，并测试了其对一组癌细胞系的体外细胞毒性。通过分子建模研究指导的各种间隔基的结构-活性关系研究有助于鉴定具有皮摩尔活性的化合物。有效负载17通过溶酶体可裂解的缬氨酸-瓜氨酸二肽接头，通过异源赖氨酸偶联和细菌转谷氨酰胺酶介导的位点特异性偶联，将其与抗间皮素和抗岩藻糖基化的单唾液酸四己糖基神经节苷脂（FucGM1）抗体偶联。在体外，这些抗体药物偶联物（ADC）对人类癌细胞系表现出显着的细胞毒性和靶标介导的选择性。在小鼠的胃癌和肺癌异种移植模型中，进一步评估了这些ADC的药代动力学和功效。在单剂量ADC- 46（0.02μmol / kg）之后，在这些模型中观察到一致的药代动力学特征，高靶标特异性和强大的抗肿瘤活性。
• Chemoselective Aromatic Azido Reduction with Concomitant Aliphatic Azide Employing Al/Gd Triflates/NaI and ESI-MS Mechanistic Studies
  作者：Ahmed Kamal、Nagula Markandeya、Nagula Shankaraiah、C. Ratna Reddy、S. Prabhakar、C. Sanjeeva Reddy、Marcos N. Eberlin、Leonardo Silva Santos

  DOI：10.1002/chem.200900853

  日期：2009.7.20

  triflates catalyze the chemoselective reduction of aromatic azides to the corresponding amines in combination with sodium iodide. This mild chemoselective method has been applied to the synthesis of various aryl amines, C2‐azido‐substituted pyrrolo[2,1‐c][1,4]benzodiazepines, and fused[2,1‐b]quinazolinones by an intramolecular azido reduction tandem cyclization reaction. Interestingly, this methodology

  铝和ado三氟甲磺酸盐与碘化钠一起催化将芳族叠氮化物化学选择性还原为相应的胺。这种温和的化学选择性方法已应用于各种芳基胺的合成，C2叠氮基取代的吡咯并[2,1- c ^ ] [1,4]苯二氮，和稠合[2,1- b通过分子内还原叠氮]喹唑啉酮串联环化反应。有趣的是，这种方法选择性地还原了芳基叠氮化物，提高了产率，并且比以前的策略在较短的反应时间内进行。已对机理进行了研究，并通过ESI-MS在线监测反应来拦截和表征与这种选择性转化有关的中间体。
• [EN] MACROCYCLIC BENZODIAZEPINE DIMERS, CONJUGATES THEREOF, PREPARATION AND USES<br/>[FR] FORMES MACROCYCLIQUES DIMÈRES DES BENZODIAZÉPINES, LEURS CONJUGUÉS, PRÉPARATION ET UTILISATIONS
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016209951A1

  公开（公告）日：2016-12-29

  Macrocyclic benzodiazepine dimers having a structure represented by formula (I) where A and B are independently according to formulae (Ia) or (Ib) ]; and the other variables in formulae (I), (Ia), and (Ib) are as defined in the application. Such dimers are useful as anti-cancer agents, especially when used as the drug component in an antibody-drug conjugate (ADC).

  具有由公式（I）表示的结构的大环苯二氮䓬二聚体，其中A和B分别根据公式（Ia）或（Ib）；以及公式（I）、（Ia）和（Ib）中的其他变量如申请中定义。这些二聚体在抗癌药物中非常有用，特别是当作为抗体-药物结合物（ADC）中的药物成分时。
• An efficient reduction of azides to amines: synthesis of DNA interactive pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines
  作者：Ahmed Kamal、E Laxman、M Arifuddin

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)01319-8

  日期：2000.9

  Reaction of a variety of azido compounds with FeSO4·7H2O/NH3 results in quantitative yields of the corresponding amino compounds. This reductive methodology has been extended towards the synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine antibiotics.

  多种叠氮基化合物与FeSO 4 ·7H 2 O / NH 3的反应导致相应氨基化合物的定量收率。该还原性方法已扩展至吡咯并[2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂抗生素的合成。