(11aS)-7-甲氧基-8-羟基-2,3,5,11ab-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5-酮 | 81307-24-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: (11aS)-7-甲氧基-8-羟基-2,3,5,11ab-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5-酮
• 英文名称: (11aS)-8-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one
• 英文别名: DC-81；(S)-8-(hydroxy)-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5(11aH)-one；(S)-8-hydroxy-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5(11aH)-one；(6aS)-3-hydroxy-2-methoxy-6a,7,8,9-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one
• CAS: 81307-24-6
• 化学式: C₁₃H₁₄N₂O₃
• 分子量: 246.266
• InChiKey: LQDGLTOVYOUCRG-QMMMGPOBSA-N

物化性质

• 熔点：
  158-160 °C (decomp)
• 沸点：
  520.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  62.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

抗生素DC 81（DC 81）是由链霉菌属产生的抗肿瘤抗生素，是一种吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮卓(PBD)。这种药物能够有效抑制核酸合成，并通过识别和结合特定的DNA序列形成不稳定的共价加合物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (11aS)-7-甲氧基-8-羟基-2,3,5,11ab-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5-酮 在 copper(l) iodide 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丁酮 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 (11aS)-7-methoxy-8-{trans-4-[4-(4-methoxyphenyl)[1,2,3]triazole-1-yl]but-2-enyloxy}-1,2,3,11a-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepine-5-one
  参考文献：
  名称：

  三唑-吡咯并[2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂杂支架的合成，DNA结合能力和抗癌活性

  摘要：

  我们合成了一系列新的具有束缚三唑的PBD杂化衍生物，并研究了它们的细胞毒性。研究表明，与反式化合物相比，顺式-烯烃化合物随着G1细胞周期期的增加而诱导更高的细胞毒性。定量RT-PCR分析表明，化合物（16a – d）通过下调细胞周期蛋白D1和上调p21，p27和p53 mRNA表达诱导G1期阻滞。在用膜联蛋白V和碘化丙锭双重染色后，通过流式细胞术检测到化合物16a – d诱导了A375早期凋亡。此外，蛋白质印迹分析表明，A375经过化合物处理（16a –d）导致Bcl-2和Bcl-xL水平降低，Bax和Bad水平升高，胱天蛋白酶/ PARP降解以鉴定凋亡细胞。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.10.004
• 作为产物：
  描述：

  香草酸 在 palladium on activated charcoal sodium hydroxide 、 草酰氯 、 1,4-环己二烯 、 硝酸 、 四氯化锡 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 calcium carbonate 、 mercury dichloride 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 80.25h， 生成 (11aS)-7-甲氧基-8-羟基-2,3,5,11ab-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5-酮
  参考文献：
  名称：

  O-Debenzylation of a Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine in the Presence of a Carbinolamine Functionality: Synthesis of DC-81

  摘要：

  与其他还原方法相比，催化转移加氢法可以使含有酚羟基的吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓中的酚羟基发生去苄基化反应，同时保留对生物重要的酚羟基。天然抗肿瘤抗生素 DC-81 的合成证明了这一点（10）。此外，还报道了 4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（5）的高效合成，这是生产某些吡咯并二氮杂卓抗肿瘤药的重要中间体。

  DOI：

  10.1055/s-1990-26795

文献信息

• [EN] NOVEL CYTOTOXIC AGENTS FOR CONJUGATION OF DRUGS TO CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS CYTOTOXIQUES POUR LA CONJUGAISON DE MÉDICAMENTS AVEC LA MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2015028850A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  Provided are cytotoxic agents, pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine (PBD) derivatives, their conjugates with a cell-binding agent, the preparation and the therapeutic uses in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  提供了细胞毒性药物，吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮杂环己烷（PBD）衍生物，它们与细胞结合剂的结合物，以及在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的制备和治疗用途。
• An Efficient, PIFA Mediated Approach to Benzo-, Naphtho-, and Heterocycle-Fused Pyrrolo[2,1-<i>c</i>][1,4]diazepines. An Advantageous Access to the Antitumor Antibiotic DC-81
  作者：Arkaitz Correa、Imanol Tellitu、Esther Domínguez、Isabel Moreno、Raul SanMartin

  DOI：10.1021/jo047872u

  日期：2005.3.1

  The synthesis of a series of optically pure benzo-, naphtho-, and heterocycle-fused pyrrolo[2,1-c][1,4]-diazepin-5,11-dione derivatives starting from l-proline methyl ester is presented. The synthetic plan includes an aroylation step at the proline nitrogen followed by transformation of the ester residue into a N-methoxyamide group. The subsequent key cyclization step embraces the PIFA mediated formation

  提出了从1-脯氨酸甲酯开始合成一系列光学纯的苯并，萘和杂环稠合的吡咯并[2,1- c ] [1,4]-二氮杂-5,11-二酮衍生物。合成计划包括在脯氨酸氮上进行芳构化步骤，然后将酯残基转化为N-甲氧基酰胺基团。随后的关键环化步骤包括PIFA介导的N的形成-酰基硝基re中间体及其后续的分子内被芳环的俘获。提出的通用方法解决了从不太容易获得的氨基（或相关功能）芳香族起始原料开始的需要，并且其有效性在抗肿瘤抗生素DC-81的合成中得到了证明。
• Chemoselective Aromatic Azido Reduction with Concomitant Aliphatic Azide Employing Al/Gd Triflates/NaI and ESI-MS Mechanistic Studies
  作者：Ahmed Kamal、Nagula Markandeya、Nagula Shankaraiah、C. Ratna Reddy、S. Prabhakar、C. Sanjeeva Reddy、Marcos N. Eberlin、Leonardo Silva Santos

  DOI：10.1002/chem.200900853

  日期：2009.7.20

  triflates catalyze the chemoselective reduction of aromatic azides to the corresponding amines in combination with sodium iodide. This mild chemoselective method has been applied to the synthesis of various aryl amines, C2‐azido‐substituted pyrrolo[2,1‐c][1,4]benzodiazepines, and fused[2,1‐b]quinazolinones by an intramolecular azido reduction tandem cyclization reaction. Interestingly, this methodology

  铝和ado三氟甲磺酸盐与碘化钠一起催化将芳族叠氮化物化学选择性还原为相应的胺。这种温和的化学选择性方法已应用于各种芳基胺的合成，C2叠氮基取代的吡咯并[2,1- c ^ ] [1,4]苯二氮，和稠合[2,1- b通过分子内还原叠氮]喹唑啉酮串联环化反应。有趣的是，这种方法选择性地还原了芳基叠氮化物，提高了产率，并且比以前的策略在较短的反应时间内进行。已对机理进行了研究，并通过ESI-MS在线监测反应来拦截和表征与这种选择性转化有关的中间体。
• A Mild and Facile Reduction of Azides to Amines by N,N-Dimethylhydrazine and Catalytic Ferric Chloride
  作者：Ahmed Kamal、B. S. Narayan Reddy

  DOI：10.1246/cl.1998.593

  日期：1998.7

  Reaction of a variety of azido compounds with N,N-dimethylhydrazine in the presence of a catalytic amount of ferric chloride hexahydrate in methanol results in excellent yields of the corresponding amino compounds. This reductive system is compatible with a wide assortment of functional groups and has also been extended towards the synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine antibiotics.

  在催化量的六水合氯化铁的甲醇存在下，多种叠氮化合物与 N,N-二甲基肼的反应导致相应氨基化合物的优异产率。这种还原系统与各种各样的官能团兼容，并且还扩展到吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮卓类抗生素的合成。
• Novel biocatalytic reduction of aryl azides: chemoenzymatic synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine antibiotics1
  作者：Ahmed Kamal、Y. Damayanthi、B. S. Narayan Reddy、B. Lakminarayana、B. S. Praveen Reddy

  DOI：10.1039/a701249g

  日期：——

  The chemoselective reduction of aryl azides to aryl amines, and the synthesis of the imine-containing pyrrolo[2,1-c]- [1,4]benzodiazepine DNA-binding antitumour antibiotics by selective biocatalytic reductive cyclization of azido aldehydes, has been achieved by employing baker’s yeast.

  通过使用面包酵母，成功实现了对芳基叠氮化合物进行化学选择性还原生成芳基胺，并通过选择性生物催化还原环化叠氮醛合成含亚胺的吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂䓬类DNA结合抗癌抗生素。