截短侧耳素 | 125-65-5

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 截短侧耳素
• 中文别名: Mutilin14-乙醇酸酯；泰妙菌素
• 英文名称: pleuromutilin
• 英文别名: pleuromulin；(3aR,4R,5R,7S,8S,9R,9aS,12R)-8-hydroxy-4,7,9,12-tetramethyl-3-oxo-7-vinyldecahydro-4,9a-propanocyclopenta[8]annulen-5-yl 2-hydroxyacetate；Drosophilin B；[(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-ethenyl-3-hydroxy-2,4,7,14-tetramethyl-9-oxo-6-tricyclo[5.4.3.01,8]tetradecanyl] 2-hydroxyacetate
• CAS: 125-65-5
• 化学式: C₂₂H₃₄O₅
• 分子量: 378.509
• InChiKey: ZRZNJUXESFHSIO-BKUNHTPHSA-N

物化性质

• 熔点：
  170-1710C
• 比旋光度：
  D24 +20° (c = 3 in abs ethanol)
• 沸点：
  482.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.15±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：>10mg/mL（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  83.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2918199090
• 储存条件：
  -20℃，避光，储存在惰性气体中

制备方法与用途

二萜烯类抗生素中的截短侧耳素（Pleuromutilin）是由侧耳菌（Pleurotus mutilus）产生的一类广谱抗生素，是截短侧耳素类药物半合成衍生物的前体。截短侧耳素类抗菌素是一大类具有较好抗菌活性和抗耐药性的新颖抗菌素家族，能够有效抑制大部分革兰氏阳性菌、支原体以及部分革兰氏阴性菌。

截至2019年，截短侧耳素类药物已经开发了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四个品种。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相对较大，目前仅为动物专用药物在使用，且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林为后来开发的人用药物，其中阿扎莫林因为水溶性和生物利用度问题被搁置，目前人医只有瑞他帕林在使用。

截短侧耳素类抗菌素由三环二萜构成主体架构，最基本的结构是八元环。分子结构中五元环上的羰基和C-11上的羟基是该类抗菌素基本活性所必须的官能团构造，国外的大多数研究都是对其C-14进行化学修饰，从而可获得抗菌活性和生物利用度更高的新药。

截短侧耳素是由侧耳菌产生的广谱二萜烯类抗生素。它能够抑制细菌的蛋白合成，从而达到抑制细菌生长的作用。与其它类型抗生素不同的是，其作用方式主要在于核糖体水平上，通过抑制肽酰基转移酶的活性而使细菌蛋白质的合成受阻，从而达到广谱抗菌的效果。

截短侧耳素类药物是由三环构成主体骨架，基本结构是八元环；五元环上的羰基和C-11上的羟基是其活性必须的官能团。国外大多数研究是对C-14进行化学修饰，从而大大提高其抑菌活性和生物利用度。

由于截短侧耳素类药物的C-14含有游离的羟基，因此没有活性；通过对C-14位进行结构修饰，可以获得对细菌和支原体的抑菌活性有所增强的衍生物。具体而言，在C-14位连接中性基团或酸性基团化合物抗菌活性极低，连接两个碱性侧链活性也较低；而连接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性发生决定性的改进，例如延胡索酸泰妙菌素就含有此类侧链。

然而，如果用氧取代硫形成亚砜或砜，抗菌谱和抗原发炎因子释放能力都会下降。若再进一步将亚砜或砜氧化成磺酰基团，则化合物的抗菌活性会显著降低甚至完全丧失。

2019年，在历经了近60年的发展后，最新型截短侧耳素药物Lefamulin（BC-3781）在2018年完成3期临床试验，并于2019年2月向美国FDA提交新药申请。它有望成为第一个可全身用药的人用截短侧耳素抗生素，用于治疗社区获得性细菌性肺炎（静脉或口服给药）。此外，在2007年，第一个人用的截短侧耳素类抗生素瑞他帕林（Retapamulin）获准用于临床，仅作为局部用药治疗成人及9个月以上儿童因金黄色葡萄球菌和化脓链球菌引起的脓疱病。

Pleuromutilin (Drosophilin B) 能够通过绑定细菌的核糖体亚基50S抑制细菌的蛋白合成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  截短侧耳素 在 苄基三丁基氯化铵 磷酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 乙酸甲酯 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 44.91h， 生成 lefamulin acetate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF PLEUROMUTILINS
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE PLEUROMUTILINES

  摘要：

  在结晶形式中制备公式I化合物的单立体异构体的方法包括脱保护公式IIa化合物中的胺基或在公式IIa化合物与公式IIb化合物的混合物中脱保护胺基，并从反应混合物中分离出公式I化合物；结晶形式中的公式I化合物及其盐；包含这些盐的制药组合物；制备中间体的方法以及制备公式I化合物的过程中的中间体。

  公开号：

  WO2011146954A1
• 作为产物：
  描述：

  11-O-trifluoroacetyl mutilin 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.75h， 生成 截短侧耳素
  参考文献：
  名称：

  (+)-Mutilin 的全合成：一种跨环 [2+2] 环加成/片段化方法

  摘要：

  描述了二萜类 (+)-mutilin 的新的对映选择性全合成。按照 Claisen 重排方法构建 6,9-自行车，实施跨环 [2+2] 光环加成和随后的开环反应以形成特征性的 5-6-8 类螺旋桨骨架。随后的后期烷基化和还原完成了合成。

  DOI：

  10.1021/jacs.2c06934

文献信息

• Synthesis and Biological Activities of Novel Pleuromutilin Derivatives with a Substituted Thiadiazole Moiety as Potent Drug-Resistant Bacteria Inhibitors
  作者：Ruofeng Shang、Xiuying Pu、Ximing Xu、Zhijun Xin、Chao Zhang、Wenzhu Guo、Yu Liu、Jianping Liang

  DOI：10.1021/jm500374c

  日期：2014.7.10

  A series of novel pleuromutilin derivatives possessing thiadiazole moieties were synthesized via acylation reactions under mild conditions. The in vitro antibacterial activities of the derivatives against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, and Streptococcus agalactiae were tested by the agar dilution method and Oxford cup

  通过在温和条件下的酰化反应合成了一系列具有噻二唑部分的截短侧耳素新衍生物。用琼脂稀释法和牛津杯法检测了该衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，表皮耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，大肠杆菌和无乳链球菌的体外抗菌活性。大多数测试化合物显示出中等的抗菌活性。重要的是，这三种化合物与氨基或叔胺基团在其侧链，11，13B，和15C，是最活跃的抗菌剂。在23S rRNA的肽基转移酶中心（PTC）上进行的对接实验证明，结合自由能（ΔG b，kcal / mol）与抗菌活性之间存在合理的直接相关性。此外，大鼠11和15c的药代动力学特征是具有中等清除率和口服生物利用度。
• [EN] COMPOUNDS THAT INDUCE FERROPTIC CELL DEATH<br/>[FR] COMPOSÉS INDUISANT LA MORT CELLULAIRE FERROPTOTIQUE
  申请人：UNIV ILLINOIS

  公开号：WO2020210158A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  The diterpene natural product pleuromutilin was subjected to reaction sequences focused on creating ring system diversity in few synthetic steps. This effort resulted in a collection of compounds with previously unreported ring systems, providing a novel set of structurally diverse and highly complex compounds suitable for screening in a variety of different settings. Biological evaluation identified the novel compound ferroptocide, a small molecule that rapidly and robustly induces ferroptotic death of cancer cells. Target identification efforts and CRISPR knockout studies reveal that ferroptocide is an inhibitor of thioredoxin, a key component of the antioxidant system in the cell. Ferroptocide positively modulates the immune system in a murine model of breast cancer and will be a useful tool to study the utility of pro-ferroptotic agents for treatment of cancer.

  二萜类天然产物截短侧耳素经过一系列旨在通过少数合成步骤创造环系多样性的反应序列处理。这一努力产生了一批具有先前未报道环系的化合物，提供了一套结构多样且高度复杂的新化合物，适合在各种不同环境中进行筛选。生物学评估发现了一种新型化合物铁死亡素，这是一种小分子，能迅速且强有力地诱导癌细胞发生铁死亡。目标识别努力和CRISPR敲除研究表明，铁死亡素是一种硫氧还蛋白抑制剂，这是细胞抗氧化系统的一个关键组成部分。铁死亡素在乳腺癌的小鼠模型中正向调节免疫系统，并将成为研究促进铁死亡剂治疗癌症效用的有用工具。
• 12-EPI PLEUROMUTILINS
  申请人：NABRIVA THERAPEUTICS AG

  公开号：US20160332963A1

  公开（公告）日：2016-11-17

  A compound selected from 14-O-[((Alkyl-, cycloalkyl-, heterocycloalkyl-, heteoroaryl-, or aryl)-sulfanyl)-acetyl]-12-epi-mutilins, or 14-O-[((Alkyl-, cycloalkyl-, heterocycloalkyl-, heteoroaryl-, or aryl)-oxy)-acetyl]-12-epi-mutilins, wherein 12-epi-mutilin is characterized in that the mutilin ring at position 12 is substituted by two substituents, the first substituent at position 12 of the mutilin ring is a methyl group which methyl group has the inverse stereochemistry compared with the stereochemistry of the methyl group at position 12 of the naturally occurring pleuromutilin ring, the second substituent at position 12 of the mutilin ring is a hydrocarbon group comprising at least one nitrogen atom and all other substituents of the mutilin ring having the same stereochemistry compared with the stereochemistry of the substituents at the corresponding positions in the naturally occurring pleuromutilin ring; optionally in the form of a salt and/or solvate, wherein the naturally occurring pleuromutilin is of formula processes for the preparation of such compounds and their use as pharmaceuticals.

  从14-O-[((烷基、环烷基、杂环烷基、杂环芳基或芳基)-硫基)-乙酰基]-12-epi-木替林，或14-O-[((烷基、环烷基、杂环烷基、杂环芳基或芳基)-氧基)-乙酰基]-12-epi-木替林中选择的一种化合物，其中12-epi-木替林的特征在于木替林环在位置12被两个取代基取代，木替林环在位置12的第一个取代基是一个甲基基团，该甲基基团的立体化学与天然存在的普鲁木替林环在位置12的甲基基团的立体化学相反，木替林环在位置12的第二个取代基是一个含有至少一个氮原子的碳氢基团，木替林环的所有其他取代基与天然存在的普鲁木替林环中相应位置的取代基的立体化学相同；可选地以盐和/或溶剂的形式存在，其中天然存在的普鲁木替林的化学式为 制备这类化合物的方法以及它们作为药物的用途。
• 一种具有1，3，4-恶二唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
  申请人：华南农业大学

  公开号：CN113149929B

  公开（公告）日：2023-06-23

  本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种具有1，3，4‑恶二唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用。所述的具有1，3，4‑恶二唑侧链的截短侧耳素衍生物，为式2化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。该截短侧耳素衍生物具有良好的抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染，且水溶性好。
• Semi‐synthesis, antibacterial activity, and molecular docking study of novel pleuromutilin derivatives bearing cinnamic acids moieties
  作者：Yu Deng、Da Tang、Qiu‐ru Wang、Sheng Huang、Li‐zhi Fu、Cheng‐hong Li

  DOI：10.1002/ardp.201800266

  日期：——

  To develop new antibiotics owning a special mechanism, we used the molecular assembly method to synthesize a series of novel pleuromutilin derivatives containing a cinnamic acid scaffold at the C‐14 side chain. We evaluated their antibacterial activity and used in silico molecular docking to study their binding mode with the target. The structure–activity relationship (SAR) study suggested that compounds

  为了开发具有特殊机制的新抗生素，我们使用分子组装方法合成了一系列在 C-14 侧链含有肉桂酸支架的新型截短侧耳素衍生物。我们评估了它们的抗菌活性，并用于硅分子对接研究它们与靶标的结合模式。构效关系 (SAR) 研究表明，含有 NO2 (13e)、OH (13u) 和 NH2 (13y) 的化合物在体外对几种耐青霉素革兰氏阳性菌的活性更高 (0.0625–2 µg/mL)苯环上取代基的位置会影响活性。13e、13u 和 13y 每天一次灌胃（ig ) 在小鼠全身感染模型中连续 3 天以 40 mg/kg 给药显示 13u 与伐尼木林具有相同的活性，为小鼠提供 60% 的存活率，而 13e 和 13y 分别提供 30% 和 40% 的存活率。分子对接研究表明，π-π堆积和氢键形成在提高抗菌活性方面发挥了重要作用。