法尼基硫代水杨酸 | 162520-00-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 法尼基硫代水杨酸
• 中文别名: 2-[[(2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-基]硫代]苯甲酸；反,反法尼基硫代水杨酸
• 英文名称: salirasib
• 英文别名: farnesylthiosalicylic acid；FTS；S-trans,trans-farnesylthiosalicylic acid；2-(((2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)thio)benzoic acid；FTA；2-[(2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl]sulfanylbenzoic acid
• CAS: 162520-00-5
• 化学式: C₂₂H₃₀O₂S
• 分子量: 358.545
• InChiKey: WUILNKCFCLNXOK-CFBAGHHKSA-N

物化性质

• 熔点：
  64-66°C
• 沸点：
  486.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.05
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  62.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

生物活性

Salirasib是一种有效的竞争性prenylated protein methyltransferase (PPMTase)抑制剂，Ki为2.6 μM，其抑制Ras甲基化。Salirasib具有抗肿瘤的活性并可诱导凋亡。Phase 2。

体外研究

Salirasib抑制人Ha-ras转化的Rat1细胞生长，这与它们对PPMTase的抑制良好相关。Salirasib还抑制了Rat-1成纤维细胞、Ras转化的Rat-1和B16黑色素瘤细胞中的Ras甲基化。此外，Salirasib降低了细胞膜中Ras水平，并通过调节Ras-Raf通信抑制了Ras依赖性细胞生长，这与甲基化无关。在Ras转化的EJ细胞中，Salirasib干扰了Raf-1和MAPK的活化，并抑制了DNA合成。

体内研究

在Panc-1异种移植的裸鼠体内，5 mg/kg i.p.剂量的Salirasib显著抑制肿瘤生长而无全身毒性。在雄性Wistar大鼠中，同样剂量的Salirasib显著抑制了硫代乙酰胺诱导的肝硬化。在先天性肌营养不良的dy(2J)/dy(2J)小鼠模型中，5 mg/kg i.p.剂量的Salirasib减弱了纤维化并提高了肌肉力量。

靶点

Target	Value
Ras
PPMTase	2.6 μM (Ki)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  法尼基硫代水杨酸 在 N-甲基吗啉 、 氯甲酸乙酯 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-(3-aminopropyl)-2-(((2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl)thio)benzamide
  参考文献：
  名称：

  Hybrid Molecule from Farnesylthiosalicylic Acid-diamine and Phenylpropenoic Acid as Ras-related Signaling Inhibitor with Potent Antitumor Activities

  摘要：

  Novel series of Farnesylthiosalicylic acid‐diamine/phenylpropenoic acid hybrids were designed and synthesized. Their in vitro growth inhibitory assays showed that most compounds displayed strong antiproliferation activity against seven cancer cells. Especially, the new hybrid 12f, by the conjugation of 10a with ferulic acid, could selectively suppress the proliferation of tumor cells and display significantly lower toxicities to normal cells than its intermediate 10a. Furthermore, 12f dose‐dependently induced SMMC‐7721 cell apoptosis. Additionally, our observations demonstrated that 12f inhibited both Ras‐related signaling and phosphorylated NF‐κB synergistically, which may be advantageous to the strong antitumor activities of 12f. Our findings suggest that these novel hybrids may hold a great promise as therapeutic agents for the intervention of human cancers.

  DOI：

  10.1111/cbdd.12393
• 作为产物：
  描述：

  金合欢醇 在 N-氯代丁二酰亚胺 、 二甲基硫 、 碳酸胍 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 法尼基硫代水杨酸
  参考文献：
  名称：

  将Salirasib重新定位为新的抗疟药。

  摘要：

  疟疾是一种严重的热带疾病，由于恶性疟原虫感染，每年导致数千人丧生，主要是在非洲。Salirasib是一种有前途的抗癌药物，可干扰Ras的翻译后修饰。该S-法呢基硫代水杨酸酯抑制异戊二烯半胱氨酸羧基甲基转移酶（ICMT），这是癌症药物开发的有效靶标。人和寄生虫酶同工型之间除了具有可药用的靶点外，还具有很高的同源性。希望将其结构重新用作抗疟药，S的集合通过引入1,2,3-三唑作为多样性的进入点或通过巯基的直接烷基化来制备巯基水杨酸的β-取代的衍生物。我们进一步研究了FTS类似物在无性阶段和Vero细胞中对恶性疟原虫的体外毒性。使用基于纳米荧光素酶（NLuc）转染的恶性疟原虫寄生虫的简单，高灵敏度的方法进行了抗血浆活性测定。结果显示，某些类似物在低微摩尔浓度下具有活性，包括Salirasib。该系列中最有力的成员有S-法呢基和被植酸基取代的1,2,3-三唑部分。但是，被甲基萘基取代的化合物显示出

  DOI：

  10.1039/c9md00298g

文献信息

• Synthesis and evaluation of nitric oxide-releasing derivatives of farnesylthiosalicylic acid as anti-tumor agents
  作者：Yong Ling、Xiaolei Ye、Hui Ji、Yihua Zhang、Yisheng Lai、Sixun Peng、Jide Tian

  DOI：10.1016/j.bmc.2010.03.077

  日期：2010.5

  (NO)-releasing derivatives (11a–p) of farnesylthiosalicylic acid (FTA) were synthesized. Compounds 11d, 11f, 11k, and 11m–o displayed anti-tumor activities superior to FTA and sorafenib in most cancer cells tested. Analysis of six compounds revealed that 11d, 11f, 11n, 11o, and 11p, but not 11a that had low anti-tumor activity, produced high levels of NO, associated with their strong anti-tumor activity

  合成了法呢基硫代水杨酸（FTA）的新型基于呋喃烷的一氧化氮（NO）释放衍生物（11a – p）。在大多数测试的癌细胞中，化合物11d，11f，11k和11m - o表现出优于FTA和索拉非尼的抗肿瘤活性。对六种化合物的分析显示，具有低抗肿瘤活性的11d，11f，11n，11o和11p而不是11a产生高水平的NO，这与它们的强抗肿瘤活性有关。此外，11f的抗肿瘤活性呋喃喃部分模拟了部分被氧化，但被血红蛋白预处理减少了。重要的是，用11f治疗可抑制癌细胞中与Ras相关的信号传导。显然，11f的高抗肿瘤活性归因于癌细胞中高水平的NO产生和Ras相关信号的抑制的协同作用。我们的发现表明，呋喃喃/ FTA杂种作为治疗人类癌症的治疗剂可能具有更大的前景。
• [EN] MALIGNANT AND NON-MALIGNANT DISEASE TREATMENT WITH RAS ANTAGONISTS<br/>[FR] TRAITEMENT DE MALADIES MALIGNES ET NON MALIGNES PAR DES ANTAGONISTES DE RAS
  申请人：PISCES THERAPEUTICS LLC

  公开号：WO2013052765A1

  公开（公告）日：2013-04-11

  The present disclosure describes new inhibitors or antagonists of Ras useful for the treatment of conditions resulting from Ras-induced or mediated cellular processes, including cellular proliferation, differentiation, apoptosis, senescence, and survival. These cellular processes may be associated with a non-malignant or malignant disease, disorder, or pathological condition. The present disclosure also describes a method for inhibiting such Ras-induced or mediated cellular processes. The method entails administering a Ras antagonist in an amount effective to inhibit such cellular processes.

  本公开描述了新的Ras抑制剂或拮抗剂，用于治疗由Ras诱导或介导的细胞过程引起的疾病，包括细胞增殖、分化、凋亡、衰老和存活。这些细胞过程可能与非恶性或恶性疾病、紊乱或病理状态相关。本公开还描述了一种抑制这种Ras诱导或介导的细胞过程的方法。该方法涉及以有效抑制这些细胞过程的量给予Ras拮抗剂。
• [EN] RAS BINDING PEPTIDES AND METHODS OF USE<br/>[FR] PEPTIDES DE LIAISON À RAS ET MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：RA PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2017181061A1

  公开（公告）日：2017-10-19

  The present invention provides Ras modulators including inhibitors and/or antagonists of Ras, Ras binding, and Ras-dependent cell signaling activity. Also provided are methods of utilizing the Ras modulators as therapeutics.

  本发明提供了Ras调节剂，包括Ras的抑制剂和/或拮抗剂，以及Ras结合和Ras依赖的细胞信号活性。还提供了利用这些Ras调节剂作为治疗药物的方法。
• FORMULATIONS AND CARRIER SYSTEMS INCLUDING FARNESYLTHIOSALYCYLIC MOITIES
  申请人：University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education

  公开号：US20150231271A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  A method of forming or creating a formulation for a compound to be delivered includes creating a carrier agent by conjugating at least one hydrophobic domain or hydrophobic compound with at least one hydrophilic domain or hydrophilic compound and associating the compound to be delivered with the carrier agent to create the formulation. The at least one hydrophobic compound has the formula: wherein R1 is a farnesyl group, a geranyl group or geranyl-geranyl group, X is O, S, SO, SO 2 , NH or Se, Z is C—R 2 or N, R 2 is H, CN, CO 2 R 7 , SO 3 R 7 , CONR 7 R 8 or SO 2 NR 7 R 8 , wherein R 7 and R 8 are each independently H, an alkyl group, an alkenyl group, CO 2 M or SO 3 M, wherein M is a cation and R 3 , R 4 , and R 5 are independently H, a carboxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an aminoalkyl group, a nitroalkyl group, a nitro group, a halo atom, an amino group, a mono-alkylamino group, a di-alkylamino group, mercapto group, a mercaptoalkyl group, an azido group or a thiocyanato group. A plurality of the carrier agents are adapted to assemble into a structure. The hydrophobic compound is cleavably conjugated to the at least one hydrophilic compound via a linkage which is labile in vivo.

  形成或创建化合物配方的方法包括通过将至少一个疏水域或疏水化合物与至少一个亲水域或亲水化合物结合来创建载体剂，并将待传递的化合物与载体剂结合以创建配方。至少一个疏水化合物具有以下结构式： 其中R1是一种法尼基基团、一种蒈基团或蒈基-蒈基团，X是O、S、SO、SO2、NH或Se，Z是C—R2或N，R2是H、CN、CO2R7、SO3R7、CONR7R8或SO2NR7R8，其中R7和R8各自独立地是H、烷基基团、烯基基团、CO2M或SO3M，其中M是阳离子，而R3、R4和R5独立地是H、羧基、烷基基团、烯基基团、氨基烷基基团、硝基烷基基团、硝基、卤原子、氨基、单烷基氨基基团、双烷基氨基基团、巯基、巯基烷基基团、叠氮基或硫氰基。多种载体剂适应组装成一种结构。疏水化合物通过在体内易裂解的连接物与至少一个亲水化合物可解离地结合。
• Synthesis and in vitro biological evaluation of farnesylthiosalicylic acid derivatives as anti-tumor carcinoma agents
  作者：Yong Ling、You An Xiao、Guang Tong Chen、Dong Geng Wang、Yu Qin Li、Xin Yang Wang、Heng Zheng

  DOI：10.1016/j.cclet.2012.08.007

  日期：2012.10

  Abstract Novel farnesylthiosalicylic acid (FTA) derivatives 5a – m with different substituted 1,3,4-thiadiazoles were synthesized. Compounds 5b , 5c , 5e and 5f displayed anti-tumor activities superior to FTA in most cancer cells tested. Furthermore, 5e induced tumor cell apoptosis, which was accompanied by lower Bcl-2 expression, but with higher Bax and caspase 3 expression activities in cancer cells

  摘要合成了具有不同取代的1,3,4-噻二唑的新型法呢基硫代水杨酸（FTA）衍生物5a-m。在大多数测试的癌细胞中，化合物5b，5c，5e和5f显示出优于FTA的抗肿瘤活性。此外，5e诱导肿瘤细胞凋亡，伴随着较低的Bcl-2表达，但在癌细胞中具有较高的Bax和caspase 3表达活性。