泰诺福韦 | 147127-20-6

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 泰诺福韦
• 中文别名: 泰诺福韦(PMPA)；替诺福韦；(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤；泰诺福韦酯中间体3；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤；PMPA；R-9-(2-磷酸氧甲基)丙基腺嘌呤
• 英文名称: tenofovir
• 英文别名: (R)-9-[2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine；PMPA；TFV；(R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonic acid；9-[2-(R)-(phosphonomethoxy)propyl]adenine；((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propane-2-yl)oxy)methyl)phosphonic acid；({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl]oxy}methyl)phosphonic acid；9-[(R)-2-(phosphonylmethoxyl)propyl]adenine；9-[(R)-2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine；(R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine；[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phosphonic acid；(R)-9-(2-phosphomethoxypropyl)adenine；tenofovir disoproxil fumarate；(R)-PMPA；TDF；[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethylphosphonic acid
• CAS: 147127-20-6
• 化学式: C₉H₁₄N₅O₄P
• 分子量: 287.215
• InChiKey: SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N

物化性质

• 熔点：
  276-280°C
• 比旋光度：
  D +21° (c = 1 in 0.1M HCl)
• 沸点：
  616.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.79±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于酸水溶液（少量）、DMSO（稍微加热）、水（稍微加热）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.6
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

Tenofovir激活是通过双磷酸化反应完成的，这个反应依次形成生物活性的化合物，即替诺福韦双磷酸。这种代谢激活已在HepG2细胞和人肝细胞中显示出来。

Tenofovir activation is performed by a bi-phosphorylation which in order forms the biologically active compound, tenofovir biphosphate. This metabolic activation has been shown to be performed in hepG2 cells and human hepatocytes.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

就像所有用于治疗乙型肝炎的核苷酸类似物一样，替诺福韦在治疗期间或治疗后可能会导致血清转氨酶的短暂升高。这些异常似乎是由于潜在乙型肝炎的加重或发作。已经描述了三种由核苷酸类似物治疗引起的发作类型：治疗初期（治疗发作）、与抗病毒耐药性发展相关时出现的发作（突破发作）以及在停止治疗后的几个月内出现的发作（撤退发作）。治疗发作通常在开始治疗的前几个月出现，通常是轻微的、无症状的，并且是自限性的，不需要调整剂量或中断治疗。突破发作通常在发展抗病毒耐药性以及随后在核苷酸类似物治疗期间HBV DNA水平升高之后出现。突破发作出可以是症状性的并且严重。因为替诺福韦与抗病毒耐药性的发生率非常低（ 替诺福韦似乎几乎没有或没有直接的肝毒性。在没有HBV和HIV感染的患者中，将替诺福韦作为暴露前预防的一部分，与安慰剂相比，轻微的血清ALT和AST升高更为常见，但很少超过5倍ULN（ 可能性评分：C（已与在撤药时乙型肝炎发作相关，偶尔与治疗早期的突然抗病毒效果以及最终与由于其对其他可能导致乳酸酸中毒的核苷类药物水平的影响而导致的乳酸酸中毒发作相关）。

Like all nucleoside analogues used as therapy of hepatitis B, tenofovir can cause transient increases in serum aminotransferases during or after therapy. These abnormalities appear to be due to an exacerbation or flare of the underlying hepatitis B. Three types of flares due to nucleoside analogue therapy have been described: transient flares during initiation of therapy (treatment flares), flares occurring in association with development of antiviral resistance (breakthrough flares) and flares occurring in the few months after stopping therapy (withdrawal flares). Treatment flares generally arise during the first few months of starting therapy, are usually mild, asymptomatic and self-limited and do not require dose modification or interruption of therapy. Breakthrough flares generally follow the development of antiviral resistance and subsequent rise in HBV DNA levels during nucleoside analogue therapy. Breakthrough flares can be symptomatic and severe. Because tenofovir is associated with a very low rate of antiviral resistance ( Tenofovir appears to have little or no direct hepatotoxicity. In patients without HBV and HIV infection, given tenofovir as a part of preexposure prevention, minor serum ALT and AST elevations are more frequent than with placebo, but are rarely above 5 times ULN ( Likelihood score: C (has been associated with flares of hepatitis when it is withdrawn and rarely with a sudden antiviral effect early during therapy and finally linked to episodes of lactic acidosis due to its effects on drug levels of other nucleosides that can cause lactic acidosis).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：替诺福韦

Compound:tenofovir

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

Tenofovir 作为活性成分，在口服给药时生物利用度非常低。因此，需要以其两种前药形式 [替诺福韦酯] 和 [替诺福韦艾拉酚胺] 给药。这种减少的吸收被认为与其结构中存在的两个负电荷有关。这种负电荷限制了它的细胞穿透能力，以及它通过细胞膜和肠粘膜的被动扩散，阻碍了其口服给药的可用性。静脉注射替诺福韦已显示出可产生最大血浆浓度2500 ng/ml，AUC为4800 ng·h/ml。

Tenofovir as the active moiety presents a very low bioavailability when orally administered. Hence, the administration of this active agent is required to be under its two prodrug forms, [tenofovir disoproxil] and [tenofovir alafenamide]. This reduced absorption is suggested to be related to the presence of two negative charges among its structure. This negative charge limits its cellular penetration, and its passive diffusion across cellular membranes and intestinal mucosa hindering its availability for oral administration. Intravenous tenofovir has been shown to produce a maximum plasma concentration of 2500 ng/ml with an AUC of 4800 ng.h/ml.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

替诺福韦通过肾小管的分泌和肾小球的过滤在尿液中排出。这种化合物的消除受人类有机阴离子转运蛋白1和3的活性驱动，其分泌主要受多药耐药相关蛋白4的活性控制。

Tenofovir is eliminated in the urine by tubular secretion and glomerular filtration. The elimination of this compound is driven by the activity of the human organic anion transporters 1 and 3 and its secretion is mainly ruled by the activity of the multidrug resistance-associated protein 4.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

血浆中替诺福韦的积累与肾毒性作用的存在有关。据报道，替诺福韦的分布体积为0.813 L/kg。

Accumulation of tenofovir in plasma is related to the presence of nephrotoxic effects. It is reported that tenofovir presents a volume of distribution of 0.813 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

替诺福韦的清除高度依赖于患者的肾脏阶段，因此肾损伤患者的清除率报告为134毫升/分钟，而肾功能正常患者的清除率可为210毫升/分钟。

The clearance of tenofovir is highly dependent on the patient renal stage and hence the clearance rate in patients with renal impairment is reported to be of 134 ml/min while in patients with normal function the clearance rate can be of 210 ml/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 安全说明：
  S22,S26,S27,S36/37/39,S45
• 危险品运输编号：
  UN 3261 8/PG 2
• WGK Germany：
  3
• 危险类别：
  8
• 危险品标志：
  C
• RTECS号：
  DB8930000
• 危险类别码：
  R34
• 包装等级：
  III
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P310+P330,P405,P501
• 危险性描述：
  H301
• 储存条件：
  存储温度应保持在-20°C。

制备方法与用途

抗病毒药物

核苷类抗病毒药物是人工合成的核苷酸类似物，化学结构简单、便于修饰和合成，是发展最快的抗病毒药物之一。一系列高效低毒的新药已经或即将用于HIV感染和HBV感染的治疗。按药物作用主要分为抗逆转录酶（RT）病毒药物、抗肝炎病毒药物、抗疱疹病毒药物及抗其他病毒药物等两大类。

**泰诺福韦**是一种无环核苷类抗病毒药物，能够抑制HBV多酶聚和HIV逆转录酶。其活性成分替诺福韦双磷酸盐通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，并通过插入DNA中终止链。泰诺福韦是第一个被美国食品与药品管理局（FDA）批准应用于HIV-1感染治疗的核苷酸类似物，也是艾滋病鸡尾酒疗法中的重要药物之一。

药代动力学

替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。该药物具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，随后进一步转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2小时内血药浓度达到峰值；与食物同服时生物利用度增加约40%。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10小时，因此可以一天一次给药。由于该药物不经CYP450酶系代谢，与其他药物之间相互作用的可能性很小。主要通过肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70%～80%以原形经尿液排出体外。

适应症

主要用于治疗HIV、HBV感染。与其他逆转录酶抑制剂联合使用可有效治疗HIV-1感染和乙肝。

制备方法

1. 将亚磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺溶于甲苯，在氮气保护下反应，回流。冷却后缓慢加入对甲苯磺酰氯和三乙胺，得到对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
2. 在氮气保护下将（S）-缩水甘油、5%钯-碳、乙醇和氢氧化钠水溶液混合，进行加氢反应，得到（L）-1,2-丙二醇。
3. 加入碳酸二乙酯与乙醇钠的乙醇溶液，反应生成（L）-1,2-丙二醇碳酸酯。将其与腺嘌呤、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯及氢氧化钠溶于二甲基甲酰胺中反应，最终得到（L）-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤。
4. 将该产物溶解在乙腈中加入溴三甲基硅烷制备泰诺福韦粗品，经重结晶得纯品。将泰诺福韦与1-甲基-2-吡咯烷酮和三乙胺混合后加入碳酸氯甲基丙酯反应，并用富马酸进行酸化处理，最终得到富马酸泰诺福韦双特戊酰氧基甲酯。

用途

一种选择性抗逆转录病毒药物，作为HIV逆转录酶抑制剂发挥作用。Tenofovir在体外SIV感染C-8166细胞的研究中显示出较低的细胞毒性，并且能够有效抑制HIV的DNA复制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  泰诺福韦 在 氯化亚砜 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 tenofovir alafenamide
  参考文献：
  名称：

  高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其 应用

  摘要：

  本发明公开了高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其应用。本发明提供了一种膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，包括以下步骤：在腈类溶剂与水的混合溶剂或者腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂中，将膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品重结晶得到高纯度膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II；“高纯度替诺福韦艾拉酚胺II”光学纯度大于99.50％，化学纯度大于99.60％；“膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品”光学纯度为60.00％～99.00％；化学纯度为60.00％～99.00％。本发明的制备方法，操作简单安全，收率高，制得的产品纯度高，生产成本低、适合于工业化生产。

  公开号：

  CN106478725B
• 作为产物：
  描述：

  (R)-9-[2-(dimethoxy-phosphoryl)-methoxypropyl]-adenine 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以75.7%的产率得到泰诺福韦
  参考文献：
  名称：

  一种制备泰诺福韦的工艺

  摘要：

  本发明公开了一种制备泰诺福韦的工艺，其特征在于：以腺嘌呤、(R)-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二酯为原料，采用一锅法工艺制得中间体2，继而通过无机酸水解中间体2制得泰诺福韦，反应式如下所示：利用本发明工艺可实现利用价廉易得的原料、简单操作、温和的反应条件、低成本、高收率合成高纯度泰诺福韦的目的，节能环保，适合规模化生产，对实现泰诺福韦的工业化生产具有实用价值。

  公开号：

  CN103864847B
• 作为试剂：
  描述：

  (R)-1-(trityloxy)propan-2-ol 、 泰诺福韦 在 泰诺福韦 作用下， 以60.8的产率得到6-Chlor-9-<2-hydroxy-propyl>-purin
  参考文献：
  名称：

  制备替诺福韦的新方法

  摘要：

  本发明涉及制备替诺福韦的新方法。具体地说，本发明涉及制备抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替诺福韦特别是其一水合物的方法，该方法采用(取代)三苯基氯甲烷XIII对(R)-1，2-丙二醇的端位羟基保护，然后和磺酰氧甲基膦酸二烷基酯类V缩合得到XV，在有机酸水溶液中水解脱去XV端位羟基的保护基得中间体XI；将中间体XI的磺酸酯XII和腺嘌呤缩合得到中间体VII，然后用三甲基溴硅烷(TMSBr)将VII转变为相应膦酸三甲基硅酯类VIII，最后水解得目的物。本发明阐述的工艺路线简短，操作简便，原料价廉易得，有利于大规模生产。

  公开号：

  CN101906119A

文献信息

• [EN] HYPERVALENT IODINE CF2CF2X REAGENTS AND THEIR USE<br/>[FR] RÉACTIFS CF2CF2X À BASE D'IODE HYPERVALENT ET LEUR UTILISATION
  申请人：ETH ZUERICH

  公开号：WO2016019475A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  A hypervalent iodine of formula (I) or formula (II) wherein R is a nucleophile and a method for their production is described. Such compounds can be used for fluoroethylation of compounds carrying a reactive group. A preferred compound carrying a reactive group is cystein in any environment such as peptide targets.

  一种具有化学式（I）或化学式（II）的高价碘，其中R是亲核试剂，并描述了它们的生产方法。这类化合物可用于对携带反应基团的化合物进行氟乙基化。携带反应基团的优选化合物是半胱氨酸，可存在于任何环境中，如肽靶标。
• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] AZADECALIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS REPLICATION<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZADÉCALINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA RÉPLICATION DU VIRUS DE L'IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE
  申请人：VIIV HEALTHCARE UK (NO 5) LTD

  公开号：WO2018002848A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  Compounds having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and methods of use are set forth. In particular, azadecaline derivatives that possess unique antiviral activity are provided as HIV maturation inhibitors, as represented by compounds of Formula (I). These compounds are useful for the treatment of HIV and AIDS.

  具有药物和生物影响特性的化合物，其药物组合物和使用方法已列出。具体来说，提供了具有独特抗病毒活性的阿扎德卡林衍生物，作为HIV成熟抑制剂，如化合物(I)的公式所代表的那样。这些化合物对于治疗HIV和艾滋病是有用的。