替诺福韦酯 | 201341-05-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 替诺福韦酯
• 中文别名: (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯；替诺福韦；泰诺福韦酯
• 英文名称: tenofovir disoproxil
• 英文别名: tenofovir disoproxil fumarate；TDF；9-[-2-(R)-[[bis[[(isopropoxycarbonyl)oxy]methoxy]phosphinoyl]methoxy]propyl]adenine；[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate
• CAS: 201341-05-1
• 化学式: C₁₉H₃₀N₅O₁₀P
• 分子量: 519.448
• InChiKey: JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 沸点：
  642.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥38mg/mL（73.16mM）
• 颜色/状态：
  White, fine, powder-like crystals
• 熔点：
  113-115

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  185
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

替诺福韦酯富马酸盐是前药替诺福韦酯的富马酸盐形式。替诺福韦酯被吸收并转化为其活性形式，即替诺福韦，一种核苷单磷酸（核苷酸）类似物。替诺福韦随后通过细胞中常表达酶转化为活性代谢物，即链终止剂替诺福韦二磷酸。需要两个磷酸化步骤将替诺福韦酯转化为活性药物形式。细胞色素P450酶系统不参与替诺福韦酯或替诺福韦的代谢。

Tenofovir disoproxil fumarate is the fumarate salt of the prodrug _tenofovir disoproxil_. Tenofovir disoproxil is absorbed and converted to its active form, _tenofovir_, a nucleoside monophosphate (nucleotide) analog. Tenofovir is then converted to the active metabolite, _tenofovir diphosphate_, a chain terminator, by constitutively expressed enzymes in the cell. Two phosphorylation steps are required to convert tenofovir disoproxil to the active drug form. The cytochrome P450 enzyme system is not involved with the metabolism of tenofovir disoproxil or tenofovir.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

体外试验中，替诺福韦与人血浆或血清蛋白的结合率分别为小于0.7%和小于7.2%，在替诺福韦浓度范围为0.01至25微克/毫升时。

_In vitro_ binding of tenofovir to human plasma or serum proteins is <0.7 and <7.2%, respectively, over the tenofovir concentration range 0.01 to 25 μg/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药tenofovir disoproxil 给HIV感染患者后，tenofovir disoproxil 被迅速吸收并代谢为tenofovir。高脂肪餐后服用tenofovir disoproxil 300 mg片剂可提高该药的口服生物利用度，表现为tenofovir AUC0-∞增加约40%，Cmax增加约14%。相反，与空腹条件下给药相比，轻食时服用tenofovir disoproxil 对tenofovir的药代动力学没有显著影响。摄入食物的存在使达到tenofovir Cmax的时间大约延长1小时。在非控制饮食内容的情况下，多次服用tenofovir disoproxil 300 mg 一天一次，在饱食状态下的Cmax和AUC分别为0.33 ± 0.12 μg/mL 和 3.32 ± 1.37 μg•hr/mL。

After oral administration of tenofovir disoproxil to patients with HIV infection, tenofovir disoproxil is quickly absorbed and metabolized to tenofovir. Administration of tenofovir disoproxil 300 mg tablets after a high-fat meal increases the oral bioavailability of this drug, as demonstrated by an increase in tenofovir AUC0-∞ of about 40% as well as an increase in Cmax of about 14%. On the contrary, the administration of tenofovir disoproxil with a light meal did not exert a relevant effect on the pharmacokinetics of tenofovir when compared to administration under fasting conditions. The presence of ingested food slows the time to tenofovir Cmax by approximately 1 hour. Cmax and AUC of tenofovir are 0.33 ± 0.12 μg/mL and 3.32 ± 1.37 μg•hr/mL after several doses of tenofovir disoproxil 300 mg once daily in the fed state when meal content is not controlled.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

静脉注射替诺福韦后，大约70-80%的剂量在给药后72小时内以未改变的替诺福韦形式通过尿液排出。替诺福韦通过肾小球滤过和积极肾小管分泌相结合的方式被消除。可能会有与其他通过肾脏消除的化合物竞争消除的情况。

Following IV administration of tenofovir, approximately 70–80% of the dose is recovered in the urine as unchanged tenofovir within 72 hours of dosing. Tenofovir is eliminated by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. There may be competition for elimination with other compounds that are also eliminated by the kidneys.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态下分布容积为1.3 ± 0.6 L/kg和1.2 ± 0.4 L/kg，静脉注射替诺福韦1.0 mg/kg和3.0 mg/kg后。口服替诺福韦二异丙酯后，替诺福韦分布到大多数组织中，以肾脏、肝脏和肠内容物中浓度最高（基于临床前研究数据）。

The volume of distribution at steady-state is 1.3 ± 0.6 L/kg and 1.2 ± 0.4 L/kg, following intravenous administration of tenofovir 1.0 mg/kg and 3.0 mg/kg. After oral administration of tenofovir disoproxil, tenofovir is distributed to the majority tissues with the highest concentrations measured in the kidney, liver and the intestinal contents (based on data from preclinical studies).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

替诺福韦的清除高度依赖于肾功能，并且可能存在很大差异。总清除率估计约为230 ml/h/kg（大约300 ml/min）。平均而言，肾清除率估计约为160 ml/h/kg（大约210 ml/min），这超过了肾小球滤过率。这表明，积极的肾小管分泌是替诺福韦消除的一个重要部分。美国食品药品监督管理局（FDA）标签提供了根据肾功能调整剂量的具体指南。在给肾功能不全的个体给药前，查阅产品标签非常重要，因为这类患者中替诺福韦的清除率可能存在很大差异。

The clearance of tenofovir is highly dependent on renal function and may vary greatly. Total clearance has been estimated to be approximately 230 ml/h/kg (approximately 300 ml/min). On average, renal clearance has been estimated to be approximately 160 ml/h/kg (approximately 210 ml/min), which is in excess of the glomerular filtration rate. This shows that active tubular secretion is an essential part of the elimination of tenofovir. The FDA label provides specific guidelines for dosing according to renal function. It is important to consult product labeling before administering tenofovir to individuals with renal dysfunction, as the clearance of this drug may vary greatly among these patients.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

替诺福韦酯简介

替诺福韦酯，即富马酸替诺福韦二吡呋酯，是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。由美国吉列德公司研发并获批。2008年，FDA批准其用于慢性乙型肝炎治疗；2014年起，经CFDA批准用于成人及≥12周岁儿童（体重需≥35kg）慢性乙型肝炎患者的治疗。

作为强效高耐药基因屏障药物，替诺福韦酯被国际权威肝病治疗指南推荐为一线抗病毒治疗药物。其临床疗效卓越、耐受性佳且有充分的循证依据支持。

适应症

替诺福韦酯用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

药理作用

替诺福韦酯是一种核苷酸反转录酶抑制剂，替诺福韦是其酯类前体药物。它具有广谱抗病毒活性，能够有效抑制HIV-1、HIV-2的反转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。口服后，替诺福韦酯被水解为替诺福韦，并在细胞激酶的作用下转化为具有药理活性的代谢产物——替诺福韦二磷酸。该物质随后与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争参与病毒DNA合成，在病毒DNA链中由于缺乏3’-羟基而阻止了DNA延长，从而抑制了病毒复制。

核苷酸类抗病毒药

替诺福韦酯是吉列德公司开发并上市的一种核苷酸类抗病毒药物。它可用于治疗HIV和HBV感染，并且对HIV/HBV合并感染者至关重要。由于其确切的疗效、良好的适用性和合适的剂量，被多个治疗指南推荐为一线抗HIV药物。

替诺福韦酯及其复方制剂目前是销售额最大的抗艾滋病药物之一。

生物活性

体外研究

替诺福韦在HK-2细胞中表现出对细胞活力的毒性作用，48小时和72小时MTT试验中的半数抑制浓度（IC50）分别为9.21 μM 和 2.77 μM。它减少了HK-2细胞中的ATP水平，并增加了氧化应激及蛋白质羰基化。此外，替诺福韦导致了HK-2细胞的凋亡，并通过线粒体损伤诱导了这种凋亡。

体内研究

在BLT小鼠中口服给予替诺福韦二磷酸（20、50、140或300 mg/kg），表现出剂量依赖性效果，能够减少BLT人类化小鼠阴道HIV挑战后的病毒传播。在木偶松鼠慢性WHV感染模型中，每日口服给药（0.5、1.5 或 5.0 mg/kg）导致了血清病毒载量的剂量依赖性下降，并且这种给药方式在木偶松鼠慢性HBV感染模型中是安全有效的。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替诺福韦酯 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.0h， 以85.4%的产率得到泰诺福韦
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法，包括为：（1）将替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯以一定的摩尔比例在三乙胺和四丁基溴化铵催化下，在N‑甲基吡咯烷酮溶剂中进行酯化反应，得到酯化反应液；（2）将酯化反应液加入到一定比例的混合析晶液中，混合析晶液为非水溶性溶剂和冰水混合液，低温搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，得到高纯度的替诺福韦酯；（3）将高纯度替诺福韦酯溶解，成盐，得到富马酸替诺福韦酯；本发明该方法酯化反应转化率高，副产物少，后处理操作简单、不经过多次萃取，直接析晶得到纯度高的替诺福韦酯，最后成盐制备得到纯度≥99.5%的富马酸替诺福韦酯，成本低，收率高，经济可行，适合工业化生产。

  公开号：

  CN108794531A
• 作为产物：
  描述：

  泰诺福韦 在 三乙胺 、 氯甲基碳酸异丙酯 、 氨 作用下， 以 环己烷 、 N-甲基吡咯烷酮 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 替诺福韦酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF TENOFOVIR
  [FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DU TÉNOFOVIR

  摘要：

  本发明提供了一种制备替诺福韦的方法。本发明还提供了一种制备替诺福韦二丙氧基醇盐或其盐的方法，以及使用本发明的替诺福韦制备其药物组合物的方法。

  公开号：

  WO2012081032A1

文献信息

• [EN] AZADECALIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS REPLICATION<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZADÉCALINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA RÉPLICATION DU VIRUS DE L'IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE
  申请人：VIIV HEALTHCARE UK (NO 5) LTD

  公开号：WO2018002848A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  Compounds having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and methods of use are set forth. In particular, azadecaline derivatives that possess unique antiviral activity are provided as HIV maturation inhibitors, as represented by compounds of Formula (I). These compounds are useful for the treatment of HIV and AIDS.

  具有药物和生物影响特性的化合物，其药物组合物和使用方法已列出。具体来说，提供了具有独特抗病毒活性的阿扎德卡林衍生物，作为HIV成熟抑制剂，如化合物(I)的公式所代表的那样。这些化合物对于治疗HIV和艾滋病是有用的。
• [EN] SUBSTITUTED CYCLOPROPYL-2,2'-BIPYRIMIDINYL COMPOUNDS, ANALOGUES THEREOF, AND METHODS USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS DE CYCLOPROPYL-2,2'-BIPYRIMIDINYL SUBSTITUÉS, ANALOGUES DE CEUX-CI, ET PROCÉDÉS LES UTILISANT
  申请人：ARBUTUS BIOPHARMA INC

  公开号：WO2021025976A1

  公开（公告）日：2021-02-11

  The present disclosure includes novel substituted cyclopropyl-2,2'-bipyrimidinyl compounds, and compositions comprising the same, that can be used to treat or prevent hepatitis B virus (HBV) infection and/or hepatitis D virus (HDV) infection in a patient.

  本公开涵盖了新型的取代环丙基-2,2'-双嘧啶基化合物，以及包含这些化合物的组合物，可用于治疗或预防患者体内的乙型肝炎病毒（HBV）感染和/或丙型肝炎病毒（HDV）感染。
• [EN] COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION<br/>[FR] COMPOSÉS POUR LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE B
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2017205115A1

  公开（公告）日：2017-11-30

  The present disclosure generally relates to compounds and pharmaceutical compositions which may be used in methods of treating a hepatitis B virus infection.

  本公开涉及一般与化合物和药物组合物有关，这些化合物和药物组合物可用于治疗乙型肝炎病毒感染的方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING PD-L1<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSITIONS POUR LE CIBLAGE DE PD-L1
  申请人：ALIGOS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021236771A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  The present disclosure related to compounds that can be useful as inhibitors of PD-1, PD-Ll or the PD-1/PD-Ll interaction. Also disclosed herein are pharmaceutical compositions of that can include a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and uses of or methods of using a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of PD-L1 related diseases including but not limited to liver diseases, cancer, hepatocellular carcinoma, viral diseases, or hepatitis B.

  本公开涉及可用作PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用抑制剂的化合物。本公开还涉及可以包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗PD-L1相关疾病的用途或方法，包括但不限于肝病、癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。