石杉碱甲 | 102518-79-6

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 石杉碱甲
• 中文别名: 哈伯因；石杉碱钾A；(5R,9R,11E)-5-氨基-11-乙叉基-5,6,9,10-四氢-7-甲基-5,9-甲撑环辛并(B)吡啶-2(1H)酮；石杉碱A；卷柏石松碱
• 英文名称: natural Huperzine A
• 英文别名: huperzine A；(1R,9R,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trien-5-one
• CAS: 102518-79-6；120786-18-7
• 化学式: C₁₅H₁₈N₂O
• 分子量: 242.321
• InChiKey: ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N

物化性质

• 熔点：
  211-216oC
• 比旋光度：
  D -147° (c = 0.36 in CH3OH) (Ayer); D24.5 -150.4° (c = 0.498 in MeOH) (Liu)
• 沸点：
  505.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥12.12 mg/mL；乙醇中≥23.13 mg/mL
• LogP：
  0.833 (est)
• 碰撞截面：
  157.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R26/27/28,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 1544 6.1/PG 2
• RTECS号：
  PB9185700

制备方法与用途

千层塔提取物——石杉碱甲是从中药石杉属植物千层塔中提炼的一种天然植物碱。它是一种强效、可逆且高选择性的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，外观呈微黄色至白色结晶性粉末，易溶于氯仿，溶于甲醇和乙醇，微溶于水，具有较高的脂溶性，分子量较小，能很好地穿透血脑屏障。进入大脑后，主要分布于与学习和记忆密切相关的额叶、颞叶、海马等区域，在低剂量下对乙酰胆碱酯酶有强大的抑制作用，使神经突触间隙中的乙酰胆碱含量显著增加，从而增强神经元兴奋传导，强化学习与记忆脑区的兴奋。因此，石杉碱甲能提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现，是目前治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆症）最成功的药物之一。

乙酰胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶是一种分解神经递质乙酰胆碱的酶，在大脑中负责大量神经元突触功能及中枢神经系统中的神经兴奋。一个乙酰胆碱酯酶分子可以降低大约25000个乙酰胆碱分子的功能。这种酶的抑制剂常用于制造神经毒气，因为体内乙酰胆碱过多会导致肌肉麻痹和窒息死亡。

适应症

石杉碱甲是一种可逆性强效的胆碱酯酶抑制剂，作用优于毒扁豆碱、新斯的明和Tacrine。它适用于重症肌无力治疗，有效率达99%。临床试验表明本品可用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对正常人的学习与记忆也有增强作用；本品对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。

临床上石杉碱甲可用于以下症状的治疗：

1. 治疗并改善中老年记忆功能减退，提高联想回忆功能；
2. 用于神经衰弱伴发的记忆障碍；
3. 提升间接电刺激神经导致肌肉收缩振幅和增强大鼠记忆功能的作用均强于毒扁豆碱，但毒性较低，作用时间较长。

HPLC 法测定石杉碱甲含量

[供试品]：石杉科植物千层塔（Huperzia serrata (Thunb) Trev.）的提取物加工成胶囊剂。 (1) 色谱条件：色谱柱为Alltima C18柱，流动相为甲醇-0.1mol/L乙酸铵缓冲液(pH6.0)，流速0.6ml/min，检测波长308nm，柱温室温。 (2) 对照品溶液的配制：取适量石杉碱甲对照品，加流动相制成每毫升含0.005mg的对照品溶液。 (3) 样品溶液的制备：取适量石杉碱甲胶囊内容物（相当于石杉碱甲0.125mg），置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。 (4) 测定：分别取对照品及样品溶液各20μl进样分析。

化学性质

石杉碱甲来源于石杉科植物千层塔（Huperzia serrata (Thumb.) Trev.）。

用途

石杉碱甲不仅能有效预防中老年人脑神经衰弱，恢复脑神经功能，活化脑神经传递物质，还是目前治疗良性记忆障碍的新药。此外，它还通过抑制胆碱酯酶活性和影响自由基系统、降低生长抑素、细胞内[Ca2+]、谷氨酸含量以及提高钙调蛋白(CaM)及其信使核糖核酸(CaM mRNA)表达水平等多种药理机制来提高认知功能和学习记忆能力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  石杉碱甲 在 sodium hydroxide 、 硫酸二甲酯 作用下， 以 氯仿 、 丙酮 为溶剂， 生成 N,N,N-trimethylhuperzine A
  参考文献：
  名称：

  Huperzines and analogs

  摘要：

  该发明涉及以下式子的化合物：##STR1## 其中R.sup.1、R.sup.2和R.sup.3独立地为氢或低碳基，虚线（...）是可选的双键，以及它们的药学上可接受的酸盐。式I、II和III的化合物具有显著的抗胆碱酯酶活性，并可用作兴奋剂和治疗老年性痴呆和重症肌无力的药物。

  公开号：

  US05177082A1
• 作为产物：
  描述：

  (1R,9R)-13-Eth-(E)-ylidene-5-methoxy-11-methyl-6-aza-tricyclo[7.3.1.0^2,7]trideca-2(7),3,5,10-tetraene-1-carboxylic acid methyl ester 在 甲醇 、 sodium hydroxide 、 碘代三甲硅烷 、 二苯基膦叠氮化物 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 90.0h， 生成 石杉碱甲
  参考文献：
  名称：

  石杉碱甲及其氟化类似物的合成研究。1.石杉碱甲对映体对的新型不对称合成

  摘要：

  石杉碱甲的对映异构体对的合成是通过两种方法完成的，该方法采用串联金鸡纳生物碱促进β-酮酸酯3与甲基丙烯醛的不对称迈克尔加成/醛醇缩合反应（4）（最大64％ee，3） + 4→5 ，方案2）和3的不对称双环环化反应与2-手性二茂铁基膦配体的钯催化剂催化的2-乙酸-1,3-丙二醇二乙酸酯（7）（最大64％ee，3 + 7→8 ，方案） 3）作为关键步骤。部分旋光的三环（+）-和（-）- 6的重结晶衍生自不对称反应产物的化合物，很容易提供相应的光学纯样品（均> 99％ee）。根据报道的方法，对映异构体对的全合成1 - [（ - ） -和（+） - 1 ]完成与光学纯（+）起始-和（ - ） - 6（方案4）。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(98)00227-0

文献信息

• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS, AND USES RELATED THERETO<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINAZOLINE, COMPOSITIONS ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2013181135A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The disclosure relates to quinazoline derivatives, compositions, and methods related thereto. In certain embodiments, the disclosure relates to inhibitors of NADPH-oxidases (Nox enzymes) and/or myeloperoxidase.

  该披露涉及喹唑啉衍生物、组合物以及相关方法。在某些实施例中，该披露涉及NADPH-氧化酶（Nox酶）和/或髓过氧化物酶的抑制剂。
• [EN] BIS-HETEROARYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF PROTEIN AGGREGATION<br/>[FR] DÉRIVÉS BIS-HÉTÉROARYLIQUES EN TANT QUE MODULATEURS DE L'AGRÉGATION DES PROTÉINES
  申请人：NEUROPORE THERAPIES INC

  公开号：WO2017020010A1

  公开（公告）日：2017-02-02

  The present invention relates to certain bis-heteroaryl compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them, including methods for preventing, reversing, slowing, or inhibiting protein aggregation, and methods of treating diseases that are associated with protein aggregation, including neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lewy body disease, Parkinson's disease with dementia, fronto- temporal dementia, Huntington's Disease, amyotrophic lateral sclerosis, and multiple system atrophy, and cancer including melanoma.

  本发明涉及某些双杂环芳基化合物，含有它们的药物组合物，以及使用它们的方法，包括用于预防、逆转、减缓或抑制蛋白聚集的方法，以及治疗与蛋白聚集相关的疾病的方法，包括帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病伴痴呆、额颞型痴呆、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩等神经退行性疾病，以及包括黑色素瘤在内的癌症。
• [EN] INDAZOLE- AND PYRROLOPYRIDINE-DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ D'INDAZOLE ET PYRROLOPYRIDINE ET UTILISATION PHARMACEUTIQUE DE CELUI-CI
  申请人：DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO

  公开号：WO2012169649A1

  公开（公告）日：2012-12-13

  The present invention relates to a novel indazole- or pyrrolopyridine-derivative, represented by the formula (1) below, that has an agonistic action or a partial agonistic action against serotonin-4 receptor, and a pharmaceutical composition comprising the same. Formula (1) [wherein each substituent is as defined in claim 1]

  本发明涉及一种新型吲唑基或吡咯吡啶基衍生物，由下面的式（1）表示，该衍生物对5-羟色胺-4受体具有激动作用或部分激动作用，并且包括含有该衍生物的药物组合物。式（1）[其中每个取代基如权利要求1所定义]
• [EN] ALKOXY BIS-HETEROARYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF PROTEIN AGGREGATION<br/>[FR] DÉRIVÉS BIS-HÉTÉROARYLIQUES D'ALCOXY UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS DE L'AGRÉGATION DE PROTÉINES
  申请人：UCB BIOPHARMA SPRL

  公开号：WO2018138085A1

  公开（公告）日：2018-08-02

  The present invention relates to certain bis-heteroaryl compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them, including methods for preventing, reversing, slowing, or inhibiting protein aggregation, and methods of treating diseases that are associated with protein aggregation, including neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lewy body disease, Parkinson's disease with dementia, fronto-temporal dementia, Huntington's Disease, amyotrophic lateral sclerosis, and multiple system atrophy, and cancer including melanoma.

  本发明涉及某些双杂环芳基化合物，含有它们的药物组合物，以及使用它们的方法，包括用于预防、逆转、减缓或抑制蛋白聚集的方法，以及治疗与蛋白聚集相关的疾病的方法，包括帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病合并痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩等神经退行性疾病，以及包括黑色素瘤在内的癌症。
• [EN] MODULATORS OF THE INTEGRATED STRESS PATHWAY<br/>[FR] MODULATEURS DE LA VOIE DE RÉPONSE INTÉGRÉE AU STRESS
  申请人：CALICO LIFE SCIENCES

  公开号：WO2017193063A1

  公开（公告）日：2017-11-09

  Provided herein are compounds, compositions, and methods useful for modulating the integrated stress response (ISR) and for treating related diseases; disorders and conditions.

  本文提供了用于调节综合应激反应（ISR）并治疗相关疾病、疾患和症状的化合物、组合物和方法。