1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-羧胺 | 183232-66-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-羧胺
• 中文别名: 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
• 英文名称: 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-N-(1-piperidinyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
• 英文别名: AM 251；1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-1-ylamide；(N-(piperidin-1-yl)-5-(4-iodophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)；1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide；N-(piperidin-1-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide；N-(piperidin-1-yl)-5-(4-iodophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3 carboxamide；1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-N-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide
• CAS: 183232-66-8
• 化学式: C₂₂H₂₁Cl₂IN₄O
• 分子量: 555.245
• InChiKey: BUZAJRPLUGXRAB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  195-196℃
• 密度：
  1.65±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：>10 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P261,P305 + P351 + P338

制备方法与用途

生物活性

AM251 是选择性大麻素1 (CB1) 受体拮抗剂，IC50 值为8 nM。此外，它也是 GPR55 的激动剂，EC50 为39 nM。

靶点

• IC50: 8 nM (CB1受体)

体外研究

AM251 是 CB1 受体的拮抗剂/反向激动剂。在 HEK293 细胞中，AM251 的作用类似于酵母表达系统中的效果。此外，AM-251 能减少未刺激和氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激的 Raw 264.7 巨噬细胞以及 CB2+/- 和 CB2- 腹腔巨噬细胞中胆固醇酯的合成。

体内研究

在小鼠中，腹腔注射 AM251 (3 mg/kg) 可减少辣椒素诱发的痛觉过敏行为（F₁,₁₈ = 28.45, p < 0.0001），且这种抑制作用依赖于基因型（F₁,₁₈ = 14.83, p < 0.01）。AM251 在有脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 基因敲除的小鼠中减少了痛觉过敏行为（p < 0.01），但在野生型小鼠中的作用不显著（p > 0.2）与各自的溶剂对照相比。AM251 腹腔注射 (3 mg/kg) 在 FAAH KO 小鼠中缩短了热超敏反应的持续时间（F₁,₉ = 21.43, p < 0.01），而在野生型小鼠中无显著影响（p > 0.3）。在 FAAH KO 小鼠中，AM251 的抑制作用随时间逐渐增强（F₅,₉ = 4.349, p < 0.01），但在野生型小鼠中无此现象。后验分析表明，在给予 AM251 腹腔注射的小鼠中，FAAH KO 小鼠在给辣椒素后 30 分钟、60 分钟和 90 分钟时表现出更高的热超敏反应（p < 0.05），而接受溶剂对照的小鼠则无此现象。单因素方差分析表明，在大鼠中，注射 AM251 显著减少了开放臂的进入次数百分比和在开放臂上的停留时间（与对照组相比）。Tukey-KrAMer 检验分析显示 1 mg/kg 和 5 mg/kg 剂量的大鼠在开放臂上停留的时间显著减少（P < 0.05 和 P < 0.01），同时这些剂量也显著减少了进入开放臂的次数（P < 0.05）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-羧胺 在 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 四丁基碘化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-(4-iodobut-1-ynyl)phenyl)-4-methyl-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  人类大麻素受体CB1的晶体结构。

  摘要：

  大麻素受体1（CB 1）是Δ的主要目标9四氢大麻酚（THC），从大麻一个精神化学具有广泛的治疗性应用和娱乐用途的很长的历史。CB 1被内源性大麻素激活，是治疗疼痛，炎症，肥胖和药物滥用疾病的有希望的治疗靶标。在这里，我们提出了与C6稳定剂AM6538结合的人CB 1的2.8Å晶体结构，并对其进行了结构表征。CB 1的结构-AM6538复合物揭示了受体的关键特征以及与拮抗剂结合的关键相互作用。结合功能研究和分子建模，该结构提供了对天然存在的CB 1配体（如THC）和合成大麻素的结合模式的深入了解。这增强了我们对CB 1生理功能的分子基础的理解，并为设计下一代CB 1靶向药物提供了新的机会。

  DOI：

  10.1016/j.cell.2016.10.004
• 作为产物：
  描述：

  5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid 在 四(三苯基膦)钯 、 氯化亚砜 、 chloroamine-T 、 六正丁基二锡 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-羧胺
  参考文献：
  名称：

  Preparation of iodine-123 labeled AM251: A potential SPECT radioligand for the brain cannabinoid CB1 receptor

  摘要：

  DOI：

  10.1002/(sici)1099-1344(199610)38:10<875::aid-jlcr908>3.0.co;2-g

文献信息

• Dual modulation of endocannabinoid transport and fatty-acid amide hydrolase for treatment of excitotoxicity
  申请人：Bahr Ben A.

  公开号：US20100234379A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  The endocannabinoid transporter and FAAH are sites of modulation that allow pharmacological enhancement of protective endocannabinergic signals. Selective inhibitors of the transporter and inhibitors of FAAH caused additive augmentation of endogenous signaling events mediated by the cannabinoid CB1 receptor. Disruption of such signals has been shown to prevent neuronal maintenance processes and increase vulnerability to brain damage. Here, blocking endocannabinoid inactivation enhanced cannabinergic activity and ameliorated cellular disturbances associated with excitotoxicity. Modulating the endocannabinoid system in this way also prevented excitotoxic behavioral abnormalities including memory impairment. Collectively, these results indicate that increasing endocannabinoid responses by inhibiting the endocannabinoid transported and/or the inhibiting FAAH leads to molecular, cellular, and functional protection against excitotoxic insults like stroke and traumatic brain injury.

  内源大麻素转运体和FAAH是调节的位点，允许药物增强保护性内源大麻素信号。选择性转运体抑制剂和FAAH抑制剂导致通过大麻素CB1受体介导的内源信号事件的加成增强。破坏这种信号已被证明可以防止神经维持过程并增加对脑损伤的脆弱性。在这里，阻断内源大麻素失活增强了大麻活性，并改善了与兴奋毒性相关的细胞紊乱。以这种方式调节内源大麻素系统还可以预防兴奋毒性行为异常，包括记忆障碍。总的来说，这些结果表明，通过抑制内源大麻素转运体和/或抑制FAAH来增加内源大麻素反应，可以在分子、细胞和功能上保护免受像中风和创伤性脑损伤等兴奋毒性侵害。
• [EN] RADIOLABELED CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS RADIOMARQUES DU RECEPTEUR DE CANNABINOIDE-1
  申请人：MERCK & CO INC

  公开号：WO2005009479A1

  公开（公告）日：2005-02-03

  The present invention relates to particular radiolabeled Cannabinoid-1 (CB1) receptor modulators, and methods of using these modulators for labeling and diagnostic imaging of Cannabinoid-1 receptors in mammals, particularly humans. In addition, intermediates useful for the synthesis of the radiolabeled Cannabinoid-1 receptor modulators are also disclosed, as well as the processes for synthesizing the radiolabeled Cannabinoid-1 receptor modulators. Still further, formulations of the radiolabeled Cannabinoid-1 receptor compounds are described.

  本发明涉及特定的放射标记的大麻素-1（CB1）受体调节剂，以及使用这些调节剂进行哺乳动物，特别是人类大麻素-1受体的标记和诊断成像的方法。此外，还公开了用于合成放射标记的大麻素-1受体调节剂的中间体，以及用于合成放射标记的大麻素-1受体调节剂的过程。此外，还描述了放射标记的大麻素-1受体化合物的配方。
• A Method for Parallel Solid-Phase Synthesis of Iodinated Analogues of the CB₁ Receptor Inverse Agonist Rimonabant
  作者：Alan C. Spivey、Chih-Chung Tseng、Teyrnon C. Jones、Andrew D. Kohler、George J. Ellames

  DOI：10.1021/ol902038y

  日期：2009.10.15

  A method for the parallel solid-phase synthesis (SPS) of iodinated analogues of Sanofi-Aventis’ type 1 cannabinoid (CB1) receptor inverse agonist rimonabant (acomplia) has been developed. The method allows the synthesis of a range of C3 amide/hydrazide derivatives from a resin-bound C3 ester precursor. The C−Ge linkage to the Hypogel-200 resin is stable to the diversification conditions but allows

  已经开发了一种用于赛诺菲安万特的 1 型大麻素 (CB 1 ) 受体反向激动剂利莫那班 (acomplia)碘化类似物的平行固相合成 (SPS) 方法。该方法允许从树脂结合的 C3 酯前体合成一系列 C3 酰胺/酰肼衍生物。的C-戈键与Hypogel-200树脂是稳定的多样化条件，但是允许ipso-使用的NaI / NCS即使对于含有氧化不稳定的酰肼部分的产品iododegermylative裂解。
• [EN] 1,4-DIHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1,4-DIHYDRONAPHTYRIDINE
  申请人：PFIZER PROD INC

  公开号：WO2009056934A1

  公开（公告）日：2009-05-07

  A compound of formulae (I) or a prodrug of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the compound or prodrug, wherein the substituents are as defined in the specification, pharmaceutical compositions containing the compounds useful as calcium channel antagonists, and to methods of treating heart disease and pain.

  一种化合物的公式（I）或该化合物的前药或其药用可接受的盐或前药，其中取代基如规范中所定义，含有该化合物的药用组合物可用作钙通道拮抗剂，并用于治疗心脏病和疼痛的方法。
• Structure−Activity Relationships of Pyrazole Derivatives as Cannabinoid Receptor Antagonists
  作者：Ruoxi Lan、Qian Liu、Pusheng Fan、Sonyuan Lin、Susanthi R. Fernando、Deirdre McCallion、Roger Pertwee、Alexandros Makriyannis

  DOI：10.1021/jm980363y

  日期：1999.2.1

  and synthesized to aid in the characterization of the cannabinoid receptor binding sites and also to serve as potentially useful pharmacological probes. Therapeutically, such compounds may have the ability to antagonize harmful side effects of cannabinoids and cannabimimetic agents. Structural requirements for potent and selective brain cannabinoid CB1 receptor antagonistic activity included (a) a para-substituted

  作为一种有效的脑大麻素受体（CB1）拮抗剂，联芳吡唑N-（哌啶-1-基）-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H -吡唑-3-甲酰胺（SR141716A; 1）是用于启动研究的主要化合物，旨在研究相关化合物的构效关系，并寻找更具选择性和效用的拟大麻素配体。设计并合成了一系列吡唑衍生物，以帮助表征大麻素受体结合位点，并用作潜在有用的药理探针。在治疗上，此类化合物可能具有拮抗大麻素和拟大麻剂的有害副作用的能力。有效和选择性的脑大麻素CB1受体拮抗活性的结构要求包括（a）在5位的对位取代苯环，（b）在3位的羧酰胺基和（c）2,4-二氯苯基在吡唑环的1-位上的取代基。该系列中最有效的化合物在吡唑环的5-位包含对碘苯基，在3-位包含哌啶基羧酰胺和在吡唑环的1-位包含2,4-二氯苯基。该化合物的碘化性质可作为富伽玛SPECT（单光子发射计算机断层扫描）配体，提供额外的实用性，可用