G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称。这些受体具有七个跨膜α螺旋结构，且在其肽链的C端及连接第5和第6个跨膜螺旋的胞内环上都存在与G蛋白结合的位点。它们的主要功能是通过与G蛋白相互作用将细胞外信号传递至细胞内部。GPCRs能够识别并响应各种配体和刺激物，包括激素、神经递质、趋化因子、前列腺素、蛋白质水解酶、生物胺、核苷、脂类、生长因子、气味分子和光线等。这些受体作为胞内介质，调节着复杂的网络途径。

由GPCRs介导的信号通路主要包括cAMP/cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）信号通路、Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶（PKC）信号通路、Ca2+/NFAT信号通路、磷脂酰肌醇特异性磷酸酯酶（PLC）信号通路、蛋白酪氨酸激酶（PTK）信号通路、PKC/MEK信号通路、p43/p44丝裂原活化蛋白激酶（p44MAPK）信号通路、p38 MAP激酶信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号通路、一氧化氮/cGMP信号通路、Rho GTPase信号通路、核因子κB（NF-KappaB）信号通路以及Janus激酶/信号转导子和激活蛋白（JAK/STAT）信号通路等（Fang Y. et al., 2003）。G蛋白通常由α、β和γ三个亚基组成，形成异源三聚体。当活化时，GPCRs与相应的同源G-蛋白相互作用。能够激活腺苷酸环化酶的G蛋白称为Gs；对腺苷酸环化酶有抑制作用的称为Gi。

在非活化状态下，Gs为异三聚体，α亚基上结合着GDP，并且此时受体和环化酶均无活性。当激素配体与受体结合后，导致受体构象改变，暴露出其上的Gs结合位点；随后受体与Gs在膜上扩散并结合，形成受体-Gs复合物。在此过程中，Gsα亚基构象发生变化，排斥GDP而结合了GTP从而活化。α亚基与βγ亚基解离，并暴露与环化酶的结合位点，进而激活环化酶生成cAMP。一段时间后，Gsα亚基上的GTP酶活性使结合的GTP水解为GDP，恢复到最初构象并重新与βγ复合体结合（Fang Y. et al., 2003）。

多种信号通路由GPCRs介导，并受激素调控。这些途径在细胞水平上可通过抑制GPCRs与G蛋白的相互作用、细胞表面受体再分配以及受体降解等方式进行动态调节。在此过程中，GRKs（G蛋白偶联受体激酶）和抑制蛋白扮演着关键角色。GRKs是一类快速失敏相关激酶，许多GPCRs如阿片受体、血栓素受体、5-HT受体及肾上腺素能受体等在持续激动剂刺激下易发生信号转导的快速衰减（Sah VP. et al., 2003）。G蛋白偶联受体作为药理学中重要的蛋白质家族，涉及这些受体途径的药物数以百计，包括抗组胺剂、安定药、抗抑郁药及抗高血压药物等。