雷西纳德 | 878672-00-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 雷西纳德
• 中文别名: 雷西那德
• 英文名称: lesinurad
• 英文别名: 2-(5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid；(±)-lesinurad；RDEA594；2-{[5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}acetic acid；zurampic；2-[[5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetic acid
• CAS: 878672-00-5
• 化学式: C₁₇H₁₄BrN₃O₂S
• 分子量: 404.287
• InChiKey: FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >171oC (dec.)
• 沸点：
  643.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.72±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  93.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Lesinurad 主要通过多态性细胞色素P450 CYP2C9酶进行氧化代谢。

Lesinurad undergoes oxidative metabolism mainly via the polymorphic cytochrome P450 CYP2C9 enzyme.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，服用lesinurad治疗期间血清酶升高的情况很少见，并不比服用安慰剂更常见，并且没有报告因服用lesinurad而导致的临床上明显的肝损伤病例。lesinurad治疗的临床经验有限，但至今尚无报告显示因使用该药物而导致临床上明显的肝损伤。

In large clinical trials, serum enzyme elevations were rare during lesinurad therapy and no more common than with placebo, and no instances of clinically apparent liver injury attributable to lesinurad were reported. Clinical experience with lesinurad therapy has been limited, but there have yet to be reports of clinically apparent liver injury attributable to its use.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

Lesinurad 在血浆中与蛋白质广泛结合（大于98%），主要与白蛋白结合。

Lesinurad is extensively bound to proteins in plasma (greater than 98%), mainly to albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服选择性尿酸重吸收抑制剂（lesinurad）可以迅速吸收，单次服用200毫克剂量后（无论在饱食或空腹状态下），1到4小时内达到最高血浆浓度（Cmax）。

Oral lesinurad is rapidly absorbed, reaching maximum plasma concentrations (Cmax) within 1–4 h following the administration a single 200 mg dose (in either the fed or fasted state).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在单次给药放射性示踪的雷西那德后7天内，给药的放射性剂量中有63%在尿液中回收，32%在粪便中回收。尿液中回收的大部分放射性物质（大于剂量的60%）发生在前24小时内。尿液中未改变的雷西那德约占剂量的30%。

Within 7 days following single dosing of radiolabeled lesinurad, 63% of administered radioactive dose was recovered in urine and 32% of administered radioactive dose was recovered in feces. Most of the radioactivity recovered in urine (> 60% of dose) occurred in the first 24 hours. Unchanged lesinurad in urine accounted for approximately 30% of the dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Lesinurad的稳态平均分布体积在大约20升，这是在静脉给药后测定的。

The mean steady state volume of distribution of lesinurad was approximately 20 L following intravenous dosing.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  |-20°C|

制备方法与用途

简介

雷西那德于2015年12月22日获得美国食品药品监督管理局（FDA）上市批准，并在2016年2月18日获欧洲药品管理局（EMA）批准。该化合物最初由Ardea公司研发，阿斯利康于2012年收购该公司后获得了此产品。雷西那德在美国和欧盟的商品名为Zurampic®。

雷西那德是全球首个获批的尿酸盐重吸收转运子（URAT1）抑制剂，联合黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗高尿酸血症相关的痛风。

药理作用

雷西那德是一种口服前列环素受体（IP受体）激动剂。它与前列环素结构不同，并在被羧酸酯酶水解后产生活性代谢物，效力约为母药的37倍。与其他前列腺素受体相比，雷西纳德及其活性代谢物仅对IP受体具有选择性。

作用机制

雷西那德（Lesinurad），商品名Zurampic，与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用治疗高尿酸血症痛风综合征。2015年12月17日欧盟已批准雷西那德，其主要通过帮助肾脏排泄尿酸而发挥作用，抑制参与尿酸重吸收的转运蛋白功能。

应用

雷西那德是首款上市的尿酸盐重吸收转运子抑制剂，主要用于治疗与痛风相关的高尿酸血症。

高尿酸血症药

2015年12月22日，美国FDA批准阿斯利康旗下Ardea Biosciences公司研发的高尿酸血症新药雷西那德（Lesinurad）上市。雷西那德与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用治疗高尿酸血症痛风综合征。

生物活性

Lesinurad (RDEA-594) 是一种选择性的尿酸重吸收抑制剂，主要作用于URAT1靶点。

靶点

Target	Value
URAT1	()

体外研究

Lesinurad 抑制 hURAT1（人尿酸转运蛋白1）的尿酸运输活性 (IC50 = 3.36 μM)，其对 rURAT1 的抑制作用是后者的20多倍 (IC50 = 74.84 μM)。该抑制作用主要通过与关键氨基酸残基 Phe365 相互作用实现。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雷西纳德 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 0.25h， 以100%的产率得到Lesinurad钠盐
  参考文献：
  名称：

  一种旋光纯的硫代乙酸类化合物

  摘要：

  本发明属于药学领域，涉及一种旋光纯的硫代乙酸类化合物、及该化合物在医药中的应用。本发明所述的旋光纯的硫代乙酸类化合物包括左旋的2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸和右旋的2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸。

  公开号：

  CN105985295B
• 作为产物：
  描述：

  1-氨基-4-硝基萘 在 盐酸 、 硫酸 、 二氧化硫 、 氨 、 溴 、 sodium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 雷西纳德
  参考文献：
  名称：

  雷西纳德的制备方法

  摘要：

  本发明公开了雷西纳德的制备方法，所述雷西纳德化学名称为2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸，分子式为C17H14BrN3O2S；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进雷西纳德原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

  公开号：

  CN107915689A

文献信息

• 一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制 备方法
  申请人：山东裕欣药业有限公司

  公开号：CN106749058B

  公开（公告）日：2020-03-20

  本发明属于医药技术领域，公开了一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°和32.48°处显示有特征衍射峰，与现有技术完全不同。本发明的结晶化合物，具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单，杂质含量低，制成制剂后显著提高用药安全性。
• RESOLUTION METHOD FOR AXIS CHIRAL ENANTIOMERS OF LESINURAD
  申请人：CHINA RESOURES SAIKE PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20210053928A1

  公开（公告）日：2021-02-25

  A resolution method of axial chiral enantiomers of lesinurad (2-(5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid) adopts inexpensive and readily available quinoline natural products and derivatives thereof, such as quinine, cinchonine, quinidine or cinconidine as resolving agents to react with lesinurad racemate in an organic solvent to form a salt, and the salt is dissociated by acidification so as to obtain optically pure (R)- or (S)-2-(5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid. The method can give axial chiral enantiomer of lesinurad in R configuration with a chiral purity ee of up to 100% and a total yield of 90% or more. The obtained axial chiral enantiomer of lesinurad in S configuration can reach a chiral purity ee of up to 99.9% and a total yield of 80% or more.

  利用廉价且易得的喹啉天然产物及其衍生物（如奎宁、金奎宁、奎宁啶或金奎宁啶）作为拆分剂，与来曲尼酸的外消旋体在有机溶剂中反应形成盐，然后通过酸化使盐解离，从而获得光学纯的(R)-或(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。该方法可使来曲尼酸的轴手性对映体以R构型获得高达100%的对映纯度和90%或更高的总产率。获得的来曲尼酸的S构型的轴手性对映体可达到高达99.9%的对映纯度和80%或更高的总产率。
• 药物Lesinurad轴手性对映体
  申请人：浙江京新药业股份有限公司

  公开号：CN105399694B

  公开（公告）日：2017-09-15

  本发明公开了药物Lesinurad的R构型轴手性对映体和S构型轴手性，R构型轴手性对映体表现出优秀的URAT1抑制效果，解决了lesinurad消旋体的高剂量导致肾毒性、低剂量又无法产生附加药效的矛盾，可用于治疗或者预防组织尿酸水平异常的病状。
• 药物Lesinurad轴手性对映体的拆分方法
  申请人：浙江京新药业股份有限公司

  公开号：CN107098866B

  公开（公告）日：2019-05-21

  本发明公开了一种药物lesinurad轴手性对映体的拆分方法，采用光学活性的氨基醇衍生物作为拆分剂在有机溶剂中与lesinurad消旋体反应形成盐，将盐解离，得到光学活性的(R)‑或者(S)‑2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸。本发明的方法可以得到光学纯度ee达到93％以上的S构型轴手性对映体和R构型轴手性对映体。
• METHOD FOR PREPARING URATE TRANSPORTER 1 INHIBITOR
  申请人：TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH CO., LTD.

  公开号：US20190233381A1

  公开（公告）日：2019-08-01

  Provided is a method for preparing a URAT1 inhibitor, 2-((5-bromo-4-((4-bromonaphthalen-1-yl)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio) acetic acid represented by the following formula ZXS-BR, the reaction equation of which being shown as follows. Compared with the prior art, the preparation method provided by the present application is of low cost, ease of handling, ease of quality control, and applicable to industrialization.

  提供了一种制备URAT1抑制剂的方法，该抑制剂为2-((5-溴-4-((4-溴萘-1-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸，用以下ZXS-BR式表示，其反应方程如下所示。与现有技术相比，本申请提供的制备方法成本低，易于操作，易于质量控制，并适用于工业化。