阿可替尼 | 1420477-60-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 阿可替尼
• 中文别名: 阿卡替尼
• 英文名称: acalabrutinib
• 英文别名: ACP-196；(S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide；4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(pyridine-2-yl)benzamide；4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(pyridin-2-yl)benzamide；4-{8-amino-3-[(2S)-1-(2-butynoyl)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-N-(2-pyridinyl)benzamide；calquence；Acalabrutinib；4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide
• CAS: 1420477-60-6
• 化学式: C₂₆H₂₃N₇O₂
• 分子量: 465.514
• InChiKey: WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N

物化性质

• 熔点：
  >133°C (dec.)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

阿卡鲁替尼主要由CYP3A酶代谢。ACP-5862被确认为血浆中的主要活性代谢物，其几何平均暴露（AUC）大约是阿卡鲁替尼的2-3倍。在抑制BTK方面，ACP-5862的效力比阿卡鲁替尼低大约50%。

Acalabrutinib is mainly metabolized by CYP3A enzymes. ACP-5862 is identified to be the major active metabolite in plasma with a geometric mean exposure (AUC) that is about 2-3 times greater than the exposure of acalabrutinib. ACP-5862 is about 50% less potent than acalabrutinib in regards to the inhibition of BTK.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

阿卡鲁替尼的毒性数据不易获得。

Data regarding the toxicity of acalabrutinib is not readily available.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在开放标签的临床试验中，对 CLL 和套细胞淋巴瘤患者使用 acalabrutinib，治疗期间有19%至23%的患者出现血清转氨酶升高，其中2%至3%的患者升高超过正常上限的5倍。这些升高是暂时的，可以自行解决，但偶尔会导致提前停药。在预先注册的试验中接受 acalabrutinib 治疗的610名患者中，没有因使用该药物而导致的明显临床肝损伤的实例，但有一例因乙型肝炎病毒再激活而导致的急性肝衰竭和死亡。另一种针对布鲁顿酪氨酸激酶的小分子抑制剂伊布替尼也报告了类似的再激活病例。对 acalabrutinib 的使用经验有限，临床上明显的肝损伤和乙型肝炎再激活的频率尚不清楚。大多数病例发生在同时服用多种免疫抑制剂的患者中，而不仅仅是单独使用 acalabrutinib。

In open label clinical trials of acalabrutinib in patients with CLL and mantle cell lymphoma, serum aminotransferase elevations occurred in 19% to 23% of patients during therapy and rose to above 5 times ULN in 2% to 3%. These elevations were transient and resolved spontaneously but occasionally led to early drug discontinuation. Among the 610 patients treated with acalabrutinib in pre-registration trials, there were no instances of clinically apparent liver injury attributed to its use, but there was a single instance of acute liver failure and death due to reactivation of hepatitis B. Similar cases of reactivation have been reported with ibrutinib, another small molecule inhibitor of Bruton's tyrosine kinase. Experience with acalabrutinib has been limited and the frequency of clinically apparent liver injury and reactivation of hepatitis B are not known. The majority of cases have occurred in patients taking multiple immunosuppressive agents and not just acalabrutinib alone.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

阿卡替尼与人类血浆蛋白的结合是可逆的，大约为97.5%。体外实验中，血液到血浆的平均比率大约为0.7。在生理浓度下的体外实验显示，阿卡替尼可以与人类血清白蛋白结合93.7%，与α-1-酸性糖蛋白结合41.1%。

Reversible binding of acalabrutinib to human plasma protein is approximately 97.5%. The in vitro mean blood-to-plasma ratio is about 0.7. _In vitro_ experiments at physiologic concentrations show that acalabrutinib can be 93.7% bound to human serum albumin and 41.1% bound to alpha-1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

乙磺酸阿卡拉布替尼的几何平均绝对生物利用度为25%，达到峰血浆浓度（Tmax）的中位时间为0.75小时。

The geometric mean absolute bioavailability of acalabrutinib is 25% with a median time to peak plasma concentrations (Tmax) of 0.75 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在健康受试者中给予单次100毫克放射性标记的阿卡拉布鲁替尼剂量后，84%的剂量在粪便中回收，12%的剂量在尿液中回收。阿卡拉布鲁替尼的辐射剂量中有34.7%以代谢物ACP-5862的形式回收；8.6%以未改变的阿卡拉布鲁替尼形式回收；10.8%以M7、M8、M9、M10和M11代谢物的混合物形式回收；5.9%是M25代谢物；2.5%以M3代谢物的形式回收。

After administration of a single 100 mg radiolabelled acalabrutinib dose in healthy subjects, 84% of the dose was recovered in the feces and 12% of the dose was recovered in the urine. An irradiated dose of acalabrutinib was 34.7% recovered as the metabolite ACP-5862; 8.6% was recovered as unchanged acalabrutinub; 10.8 was recovered as a mixture of the M7, M8, M9, M10, and M11 metabolites; 5.9% was the M25 metabolite; 2.5% was recovered as the M3 metabolite.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均稳态分布容积大约为34升。

The mean steady-state volume of distribution is approximately 34 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿卡鲁替尼的平均表观口服清除率（CL/F）观察到为159 L/小时，基于群体药代动力学分析，患者和健康受试者的药代动力学相似。

Acalabrutinib's mean apparent oral clearance (CL/F) is observed to be 159 L/hr with similar PK between patients and healthy subjects, based on population PK analysis.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P260,P314,P501
• 危险性描述：
  H373
• 储存条件：
  存储条件：2～8℃，干燥

制备方法与用途

Acalabrutinib简介

Acalabrutinib（ACP-196）是选择性的第二代BTK抑制剂，专门针对B细胞表面的抗体信号通路。与其它TEC家族激酶相比，它对BTK的选择性更高，分别高323倍、94倍、19倍和9倍，并且不抑制EGFR。

用途

ACP-196是一种实验性抗癌药物，作为一种选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过阻断从B细胞受体（BCR）传递的信号。任何BTK基因突变都会导致B细胞免疫缺陷，因此靶向B细胞信号传导的BTK抑制剂在治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）方面显示出巨大潜力。

作用机制

阿卡替尼是第二代小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制药。它通过与BTK活性部位第481位半胱氨酸残基形成共价结合，阻断BTK酶的活性；作为B细胞抗原受体和细胞因子受体通道的关键信号分子，在B细胞中，BTK信号激活是促进B细胞增殖、迁移、趋化和黏附所必需的过程。阿卡替尼及其代谢物有选择性地阻断BTK通路，而不破坏对血小板和免疫功能重要的其他分子通路，从而避免或降低癌症疗法相关的不良反应。

生物活性

体外研究：

• ACP-196（Acalabrutinib）在原代人慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的信号传导测定中抑制了ERK、IκB和AKT下游靶标的酪氨酸磷酸化。
• 在9种与BTK半胱氨酸所在位置一致的激酶中，Acalabrutinib对BTK的选择性高于其他激酶。它不抑制EGFR、ITK和TEC，并且在Y1068和Y1173位点不影响EGFR的磷酸化。
• 相对于依鲁替尼（ibrutinib），阿卡替尼具有更高的IC50值，几乎不对ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC以及YES1的激酶活性产生抑制作用。

体内研究：

• 对小鼠进行ACP-196口服处理，在CD19+脾细胞中，它以剂量依赖性方式抑制了anti-IgM诱导的CD86表达。在3小时后，抑制作用大于90%，其半数有效剂量（ED50）为0.34 mg/kg。

合成路线

阿卡替尼（Acalabrutinib）的合成包括多个步骤：

• 从中间体2b出发，经过与4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯基的反应得到标题化合物。
• 类似地，通过使用2-丁酸和中间体2b制备了目标化合物阿卡替尼。


Target	Value
BTK (in a human whole-blood CD69 B cell activation assay)	3nM

| BTK (in a human whole-blood CD69 B cell activation assay) | 3 nM |

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-丁炔酸 、 阿可替尼 在 咪唑 、 三甲基乙酰氯 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 15.5h， 以100 mg的产率得到(S)-4-(9-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)-4-methyl-2-oxo-2H-imidazo[5’,1’:3,4]pyrazino[1,2-a]pyrimidin-11-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF ACALABRUTINIB
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE D'ACALABRUTINIB

  摘要：

  本公开涉及阿卡拉布鲁替尼的固态形式，其制备方法以及包含该固态形式的阿卡拉布鲁替尼药物组合物。

  公开号：

  WO2020198429A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-{8-tert-butoxycarbonylamino-1-[4-(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl}-1-(2-butynoyl)pyrrolidine 在 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 6.0h， 以92%的产率得到阿可替尼
  参考文献：
  名称：

  一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂 Acalabrutinib的合成方法

  摘要：

  一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，步骤：制备(S)‑2‑(8‑氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑溴咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}吡咯烷；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑(2‑丁炔酰基)吡咯烷；制备Acalabrutinib。收率高；简化流程；绿色环保。

  公开号：

  CN107522701B

文献信息

• [EN] PROCESSES TO PRODUCE ACALABRUTINIB<br/>[FR] PROCESSUS DE PRODUCTION DE L'ACALABRUTINIB
  申请人：WANG PENG

  公开号：WO2019090269A1

  公开（公告）日：2019-05-09

  The present invention relates to a method for preparing the compound of formula IV, compound of formula XI, and acalabrutinib, a new generation of bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor.

  本发明涉及一种用于制备公式IV化合物、公式XI化合物以及阿卡拉布替尼的方法，阿卡拉布替尼是一种新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。
• [EN] BTK INHIBITORS TO TREAT SOLID TUMORS THROUGH MODULATION OF THE TUMOR MICROENVIRONMENT<br/>[FR] INHIBITEURS DE BTK POUR LE TRAITEMENT DE TUMEURS SOLIDES PAR MODULATION DU MICRO-ENVIRONNEMENT TUMORAL
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024227A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  In certain embodiments, the invention includes therapeutic methods of using a BTK inhibitor to treat solid tumor cancers by modulation of the tumor microenvironment, including macrophages, monocytes, mast cells, helper T cells, cytotoxic T cells, regulatory T cells, natural killer cells, myeloid-derived suppressor cells, regulatory B cells, neutrophils, dendritic cells, and fibroblasts.

  在某些实施方式中，该发明包括利用BTK抑制剂治疗固体肿瘤癌症的治疗方法，通过调节肿瘤微环境，包括巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、调节T细胞、自然杀伤细胞、髓源性抑制细胞、调节B细胞、中性粒细胞、树突状细胞和成纤维细胞。
• Methods of Using BTK Inhibitors to Treat Dermatoses
  申请人：Acerta Pharma B.V.

  公开号：US20180318304A1

  公开（公告）日：2018-11-08

  In certain embodiments, the invention includes therapeutic methods of using a BTK inhibitor to treat dermatoses, such as psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, scleroderma, and cutaneous lupus erythematosus. In other embodiments, the methods of the invention further comprise the step of administering a therapeutically effective dose of an anti-inflammatory agent.

  在某些实施例中，该发明包括使用BTK抑制剂治疗皮肤病的治疗方法，如银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、硬皮病和皮肤红斑狼疮。在其他实施例中，该发明的方法进一步包括给予抗炎药物的治疗有效剂量的步骤。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。