托特罗定 | 124937-51-5

• 物质功能分类: 原料药 - 泌尿系统用药 - 利尿药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 托特罗定
• 中文别名: 6-?-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚；(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚；氘代托特罗定-d14；-2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯丙基]-4-甲基苯酚；(R)-2-(3-(二异丙氨基)-1-苯丙基)-4-甲基苯酚
• 英文名称: (R)-(+)-tolterodine
• 英文别名: Tolterodine；(R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-3-phenylpropanamine；tolterodine tartrate；(R)-2-[3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-methylphenol；2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-methylphenol；2-[(1R)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol
• CAS: 124937-51-5
• 化学式: C₂₂H₃₁NO
• 分子量: 325.494
• InChiKey: OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D25 +72° (c = 1.0 in CH2Cl2)
• 沸点：
  442.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.003±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  182.1 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  23.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

托特罗定已知的人类代谢物包括N-去烷基托特罗定和5-羟基甲基托特罗定。

Tolterodine has known human metabolites that include N-Dealkylated tolterodine and 5-Hydroxymethyl tolterodine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

在多项针对 tolterodine 治疗过度活动膀胱综合症患者的随机对照试验中，血清氨基转移酶和碱性磷酸酶升高并不常见，治疗对象中发生的比例不到1%，安慰剂接受者中也有相似的比例。在这些临床试验中没有报告临床上明显的肝损伤或黄疸。自1998年 tolterodine 获批以来，以及其大规模使用（在美国每年有超过100万份处方被开出），只发表了一份归因于其使用的伴有症状和黄疸的肝损伤病例报告（案例1）。因此，如果确实发生的话，由 tolterodine 引起的急性有症状肝损伤一定非常罕见。

In multiple randomized controlled trials of tolterodine in patients with overactive bladder syndrome, serum aminotransferase and alkaline phosphatase elevations were not common, arising in less than 1% of treated subjects and in a similar proportion of placebo recipients. In these clinical trials there were no reports of clinically apparent liver injury or jaundice. Since the approval of tolterodine in 1998 and its widescale use (with more than 1 million prescriptions filled yearly in the United States), there has been only one published case report of liver injury with symptoms and jaundice attributed to its use (Case 1). Thus, acute symptomatic liver injury due to tolterodine must be very rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：托特罗定

Compound:tolterodine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今天，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今天2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在健康志愿者中给予5毫克口服14C-托特罗定溶液后，7天内尿液中回收了77%的放射性，粪便中回收了17%。

Following administration of a 5-mg oral dose of 14C-tolterodine solution to healthy volunteers, 77% of radioactivity was recovered in urine and 17% was recovered in feces in 7 days.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

113 加减 26.7 升

113 ± 26.7 L

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 安全说明：
  S22,S36/37,S36/37/39,S57
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  2
• 危险品运输编号：
  1987
• 危险标志：
  GHS06,GHS08
• 危险性描述：
  H301,H361
• 危险性防范说明：
  P281,P301 + P310
• 储存条件：
  -20°C freezer

制备方法与用途

生物活性

Tolterodine（PNU-200583）是一种毒蕈碱型受体（mAChR）拮抗剂。

用途

托特罗定属于一类称为抗毒蕈碱的药物，用于治疗膀胱过度活动症。这种疾病表现为膀胱肌肉无法控制地收缩，导致尿频、急需排尿和无法控制排尿的情况。托特罗定通过放松膀胱肌肉来防止不自主的收缩。

生产方法

1. 反应一：将100克反式内桂酸（675毫摩尔）加入反应瓶中，再加入预热至60℃的对甲苯酚（76.6克，708毫摩尔），并滴加浓硫酸（13毫升，243毫摩尔）。混合物加热至122.5℃后，在120-125℃下搅拌直至反应完全，约需6小时。冷却至100℃后倾入预热的分液漏斗中。分离酸层并用甲苯（280毫升）、水（50毫升）及47%碳酸钾溶液（10毫升）处理。如有需要，可用47%的碳酸钾调节水相pH值至5～8。有机层通过50毫升水洗涤后，在减压下浓缩至约150毫升。再依次加入异丙醇350毫升、150毫升和150毫升三次浓缩，然后冷却至30-40℃结晶析出。过滤收集晶体，并用200毫升0～5℃的异丙醇分批洗涤直至无色。在60℃下减压干燥，得到产物为3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮（熔点83～85℃）。

2. 反应二：将100克3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮溶于500毫升甲苯中，冷却至-21℃并在氮气保护下，在2小时内缓慢滴加1.5摩尔/升DIBAL的甲苯溶液（290毫升，435毫摩尔），同时保持反应温度在-20～-25℃。反应完全后加入45毫升乙酸乙酯，并在同样条件下加入500毫升23%柠檬酸水溶液，搅拌1小时。分离有机层并用两份300毫升的水洗涤，然后减压浓缩至250毫升。再加500毫升甲醇，重复上述过程直至得到油状物，静置结晶后即为3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇。

3. 反应三：将100克3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇溶于500毫升甲醇中，在氮气保护下缓慢加入147毫升的一价胺（1摩尔/升，1.05摩尔），同时在0.32～0.35兆帕和48℃的条件下进行氢化反应。通常约需10小时至过夜完成。冷却后过滤并用150毫升甲醇清洗滤器。合并溶液浓缩后加入700毫升乙酸乙酯加热至55℃，在15分钟内滴加52.5毫升浓盐酸。缓慢冷却至-15～20℃后保持1小时。收集固体，真空干燥过夜以获得托特罗定盐酸盐（熔点199～201℃）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托特罗定 在 palladium 10% on activated carbon N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 水 、 氢气 、 sodium carbonate 、 lithium hydroxide 、 过氧化苯甲酰 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， -45.0~85.0 ℃ 、392.27 kPa 条件下， 反应 31.5h， 生成 弗斯特罗定
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE L'ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR MUSCARINIQUE

  摘要：

  公开号：

  WO2012098560A3
• 作为产物：
  描述：

  (R)-托特罗定L-酒石酸盐 在 碳酸氢钠 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 以6.9 g的产率得到托特罗定
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL (R) AND RAC 3-(2-(ALLYLOXY)-5-METHYLPHENYL)-N,N-DIISOPROPYL-3- PHENYLPROPAN-1-AMINE AND ITS USE FOR SYNTHESIS OF (R) AND RAC-2-(3- (DIISOPROPYLAMINO)-1-PHENYLPROPYL)-4-(HYDROXYMETHYL)PHENOL
  [FR] NOUVEAU (R) ET 3-(2-(ALLYLOXY)-5-MÉTHYLPHÉNYL)-N,N-DIISOPROPYL-3- PHÉNYLPROPAN-1-AMINE RACÉMIQUE ET SON UTILISATION POUR LA SYNTHÈSE DE (R) ET DE 2-(3- (DIISOPROPYLAMINO)-1-PHÉNYLPROPYL)-4-(HYDROXYMÉTHYL)PHÉNOL RACÉMIQUE

  摘要：

  本发明涉及新颖的手性3-(2-(烯丙氧基)-5-甲基苯基)-N,N-二异丙基-3-苯丙胺（5）和消旋3-(2-(烯丙氧基)-5-甲基苯基)-N,N-二异丙基-3-苯丙胺（）以及其在改进和工业上有利的制备手性和消旋形式2-(3-(二异丙胺基)-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)苯酚的过程中的使用。此外，本发明还涉及其制备。

  公开号：

  WO2017137955A1
• 作为试剂：
  描述：

  tolterodine tartrate 、 水 、 disodium;carbonate 、 sodium hydroxide 在 甲苯 、 potassium carbonate 、 托特罗定 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 生成 托特罗定
  参考文献：
  名称：

  Phenol derivative

  摘要：

  化合物2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(三氟甲基)酚可以通过与溴甲烷反应制备化合物(3R)-3-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-N,N-二异丙基-N-甲基-3-苯基丙基-1-氨基溴化物。

  公开号：

  US07439397B2

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• 4' SUBSTITUTED COMPOUNDS HAVING 5-HT6 RECEPTOR AFFINITY
  申请人：Dunn Robert

  公开号：US20080318941A1

  公开（公告）日：2008-12-25

  The present disclosure provides compounds having affinity for the 5-HT 6 receptor which are of the formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , B, D, E, G, Q, x and n are as defined herein. The disclosure also relates to methods of preparing such compounds, compositions containing such compounds, and methods of use thereof.

  本公开提供了具有亲和力的化合物，其对5-HT 6 受体具有亲和力，其化学式为（I）： 其中R1、R2、R5、R6、B、D、E、G、Q、x和n如本文所定义。本公开还涉及制备这种化合物的方法、含有这种化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。
• HETEROBICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20130225552A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  Heterobicyclic compounds of Formula (I): or a pharmaceutically-acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, as defined in the specification, and compositions containing them, and processes for preparing such compounds. Provided herein also are methods of treating disorders or diseases treatable by inhibition of PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, Huntington's Disease, and the like.

  Formula (I)的杂环化合物： 或其药用可接受的盐、互变异构体或立体异构体，如规范中所定义，并含有它们的组合物，以及制备这种化合物的方法。本文还提供了通过抑制PDE10来治疗由此可治疗的疾病或疾病的方法，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症、亨廷顿病等。
• [EN] N-PYRAZOLYL CARBOXAMIDES AS CRAC CHANNEL INHIBITORS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-PYRAZOLYL EN TANT QU'INHIBITEURS DU CANAL CRAC
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2010122089A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  The present invention relates to amide compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and to their use in the treatment of disorders, conditions or disorders such as allergic disorders, inflammatory disorders and disorders of the immune system.

  本发明涉及酰胺化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗过敏性疾病、炎症性疾病和免疫系统疾病等疾病、状况或障碍中的应用。
• [EN] 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO [3.1.0] HEXANE DERIVATIVES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES D'AZABICYCLO [3.1.0] HEXANE 3,6-DISUBSTITUES UTILISES COMME ANTAGONISTES DU RECEPTEUR MUSCARINIQUE
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2004052857A1

  公开（公告）日：2004-06-24

  The invention relates to derivatives of 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexanes of structure (I). The compounds of this invention can function as muscarinic receptor antagonists, and can be used for the treatment of various diseases of the respiratory, urinary and gastrointestinal systems mediated through muscarinic receptors. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention and the methods for treating the diseases mediated through muscarinic receptors.

  这项发明涉及结构为(I)的3,6-二取代的氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物。本发明的化合物可以作为肌碱受体拮抗剂，可用于治疗通过肌碱受体介导的呼吸系统、泌尿系统和消化系统的各种疾病。该发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物以及治疗通过肌碱受体介导的疾病的方法。