弗斯特罗定 | 286930-02-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 弗斯特罗定
• 中文别名: 福斯特罗定
• 英文名称: fesoterodine
• 英文别名: (R)-(+)-isobutyric acid 2-[3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl ester；[2-[(1R)-3-(di(propan-2-yl)amino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl] 2-methylpropanoate；isobutyric acid 2-((R)-3-N,N-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenyl ester；2-[(1R)-3-(dipropan-2-ylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl 2-methylpropanoate；(R)-2-(3-N,N-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenoxyisobutyrate；[2-[(1R)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl] 2-methylpropanoate
• CAS: 286930-02-7
• 化学式: C₂₆H₃₇NO₃
• 分子量: 411.585
• InChiKey: DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N

物化性质

• 密度：
  1.043
• 溶解度：
  乙醇：100 mg/ml（242.97 mM）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

通过无处不在的非特异性酯酶代谢，将fesoterodine转化为5-HMT，通过CYP2D6和CYP3A4广泛代谢成无活性代谢物。

Metabolized by ubiquitous, nonspecific esterases to transform fesoterodine into 5-HMT Extensive metabolism via CYP2D6 and CYP3A4 into inactive metabolites

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

与大多数抗胆碱能药物一样，非索特罗定尚未与肝酶升高或临床上明显的肝损伤病例相关联。在对非索特罗定治疗过度活动膀胱综合症的预期、随机、安慰剂对照试验中，血清转氨酶升高的情况很少见，发生率不到1%，与接受安慰剂的受试者发生率相似。自从该药物获得批准以来，尚未有公开发表的归因于非索特罗定的临床上明显肝损伤的病例报告。

Like most anticholinergic agents, fesoterodine has not been linked to episodes of liver enzyme elevations or clinically apparent liver injury. In prospective, randomized, placebo-controlled trials of fesoterodine in overactive bladder syndrome, serum aminotransferase elevations were rare, arising in less than 1% of recipients, rates similar to those in placebo recipients. Since its approval, there have been no published case reports of clinically apparent liver injury attributed to fesoterodine.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：非索特罗定

Compound:fesoterodine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

Tmax (5-HMT): 给药后5小时达到最高浓度。AUC (0,∞)= 49.5 ng·h/ml 生物利用度，5-HMT = 52%

Tmax (5-HMT): 5 hours post-adminitration of fesoterodine. AUC (0,∞)= 49.5 ng·h/ ml Bioavailability, 5-HMT = 52%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏：70%的芬索特罗定以5-HMT形式在尿液中回收；35%为羧酸代谢物；18%为羧酸-N-去异丙基代谢物，1%为N-去异丙基代谢物。 肠道：7%。 肝脏：通过CYP2D6和CYP3A4消除芬索特罗定。

Renal: 70% of fesoterodine was recovered in urine as 5-HMT; 35% carboxy metabolite; 18% carboxy-N-desisopropylmetabolite, and 1% N-desisopropyl metabolite Fecal: 7% Hepatic: fesoterodine elimination via CYP2D6 and CYP3A4

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

IV, 5-HMT: 169 L 静脉注射，5-羟基甲基色氨酸：169升

IV, 5-HMT: 169 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

5-HMT,健康受试者：14.4升/小时 5-HMT也会分泌到肾单位中。

5-HMT, healthy subjects: 14.4 L/h 5-HMT is also secreted into the nephron.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

弗斯特罗定（fesoterodine，商品名ToviazTM）是一种新型M受体阻滞剂，在体内迅速代谢成活性代谢产物而发挥作用。

用途

2008年10月31日，弗斯特罗定获得美国FDA批准上市，用于治疗膀胱过度活动症（overactive bladder, OAB）。

生物活性

Fesoterodine 是一种口服有效、非亚型选择性的竞争性毒蕈碱受体 (mAChR) 拮抗剂，对 M1、M2、M3、M4 和 M5 受体的 pKi 值分别为 8.0、7.7、7.4、7.3 和 7.5。该药物用于治疗膀胱过度活动症 (OAB)。

靶点

• pKi: 8.0 (M1), 7.7 (M2), 7.4 (M3), 7.3 (M4) and 7.5 (M5)

体外研究

Fesoterodine 可减少排尿频率、急迫性严重程度和急迫性失禁事件，同时增加每次排尿的排空量。口服给药后，该药物迅速且广泛地在血浆中由非特异性酯酶水解为 Desfesoterodine（5-羟甲基托特罗定；SPM 7605；HY-76569；弗斯特罗定的活性代谢物）。

体内研究

静脉注射 Fesoterodine (0.01-1 mg/kg) 可降低排尿压力、增加膀胱容量和间期收缩间隔（ICIs），在最低剂量 0.01 mg/kg 下即表现出此效果。实验结果如下表所示：

动物模型	雌性Sprague-Dawley大鼠的膀胱 (225-275 g)
剂量	0.01, 0.1 和 1 mg/kg
给药方式	静脉注射
结果	在最低剂量 0.01 mg/kg 下，降低排尿压力并增加膀胱容量和间期收缩间隔。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  弗斯特罗定 在 富马酸 作用下， 以 环己烷 、 丁酮 为溶剂， 以83.1%的产率得到富马酸非索罗定
  参考文献：
  名称：

  [DE] HOCHREINE BASEN VON 3,3-DIPHENYLPROPYLAMINMONOESTERN
  [EN] HIGHLY PURE BASES OF 3,3-DIPHENYL PROPYLAMINE MONOESTERS
  [FR] BASES DE GRANDE PURETÉ DE MONOESTERS DE 3,3-DIPHÉNYLPROPYLAMINE

  摘要：

  该发明涉及一种具有以下通式（I）的连接物，其中A代表氘或氢，R代表从C1-6烷基，C3-10环烷基或苯基中选择的一种基团，每个基团可以用C1-3烷氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氨基，羟基，氧代，硫醇或氘代取代，并且其中用“*”标记的C原子可以以（R）构型，（S）构型或其混合物的形式存在，其特征在于所述化合物以纯度超过97％的自由碱的形式存在。此外，该发明还涉及一种制备通式（I）的高纯度化合物的方法以及使用高纯度化合物制备药物的用途。

  公开号：

  WO2004089872A1
• 作为产物：
  描述：

  2-((R)-3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyi)phenyl-3-bromo-2-methyl propanoate 在 palladium 10% on activated carbon sodium acetate 、 氢气 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 25.0~30.0 ℃ 、392.27 kPa 条件下， 反应 12.5h， 生成 弗斯特罗定
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE L'ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR MUSCARINIQUE

  摘要：

  公开号：

  WO2012098560A3

文献信息

• NOVEL AMINO- AND IMINO-ALKYLPIPERAZINES
  申请人：Leonardi Amedeo

  公开号：US20070270436A1

  公开（公告）日：2007-11-22

  Described are novel amino- and iminoalkyl piperazines having affinity for serotonergic receptors and pharmacological compositions thereof. These compounds and their isomers, including optical isomers, enantiomers, diastereomers, N-oxides, polymorphs, hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts are useful in the treatment of patients with neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract and CNS diseases and/or disorders associated with 5-HT 1A receptor dysfunction.

  描述了具有对5-HT1A受体亲和力的新型氨基和亚氨基哌嗪及其药物组合物。这些化合物及其异构体，包括光学异构体、对映异构体、二对映异构体、N-氧化物、多晶形、水合物、溶剂合物和药用可接受盐在治疗患有下尿路神经肌肉功能障碍和与5-HT1A受体功能障碍相关的中枢神经系统疾病和/或紊乱的患者中是有用的。
• [EN] NOVEL BETA 3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGONISTES DU RÉCEPTEUR BÊTA 3 ADRÉNERGIQUE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011137054A1

  公开（公告）日：2011-11-03

  The present invention provides compounds of Formula (I), pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same in the treatment or prevention of diseases mediated by the activation of b3-adrenoceptor.

  本发明提供了式(I)的化合物，其药物组成物以及在治疗或预防由b3-肾上腺素受体激活介导的疾病中使用这些化合物的方法。
• [EN] NOVEL PYRROLIDINE DERIVED BETA 3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGONISTES DU RÉCEPTEUR ß3-ADRÉNERGIQUE DÉRIVÉS DE LA PYRROLIDINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2012012314A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  The present invention provides compounds of Formula (I), pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same in the treatment or prevention of diseases mediated by the activation of β3-adrenoceptor. (I).

  本发明提供了式(I)的化合物，其药物组成物以及使用这些化合物在治疗或预防由β3-肾上腺素受体激活介导的疾病的方法。
• [EN] COMBINATION THERAPY USING A BETA 3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND AN ANTIMUSCARINIC AGENT<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE UTILISANT UN AGONISTE DES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES BÊTA-3 ET UN AGENT ANTIMUSCARINIQUE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011043942A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  Described herein is an improved method of treating overactive bladder, wherein the method comprises administering to a patient in need thereof a beta 3 adrenergic receptor agonist, an antimuscarinic agent, and an optional selective M2 antagonist. Such combination therapy provides improved efficacy and/or reduced side effects.

  本文描述了一种改进的治疗过度活跃膀胱的方法，其中该方法包括向需要的患者施用β3肾上腺能受体激动剂、抗胆碱药物和可选的选择性M2拮抗剂。这种联合疗法提供了改善的疗效和/或减少的副作用。
• [EN] NOVEL PYRROLIDINE DERIVED BETA 3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGONISTES DE RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES BÊTA 3 DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011025774A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  The present invention provides compounds of Formula (I), pharmaceutical compositions thereof, and method of using the same in the treatment or prevention of diseases mediated by the activation of β3-adrenoceptor.

  本发明提供了式(I)的化合物，其药物组成物以及使用该化合物在治疗或预防由β3-肾上腺素受体激活介导的疾病的方法。