(R)-5-羟甲基托特罗定 | 207679-81-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (R)-5-羟甲基托特罗定
• 中文别名: 外消旋5-羟甲基去异丙基托特罗定-d6
• 英文名称: (R)-2-[3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)-phenol
• 英文别名: 5-hydroxymethyl tolterodine；PNU 200577；5-HMT；(R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropanamine；desfesoterodine；(R)-5-hydroxymethyl tolterodine；DD01；2-[(1R)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenol
• CAS: 207679-81-0
• 化学式: C₂₂H₃₁NO₂
• 分子量: 341.494
• InChiKey: DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  68-72°C
• 沸点：
  490.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.060±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  43.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

5-羟基甲基托特罗定是托特罗定在人體內的已知代谢物。

5-Hydroxymethyl tolterodine is a known human metabolite of tolterodine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 海关编码：
  2922509090
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

生物活性

5-羟甲基托特罗定（PNU 200577, 5-HMT, 5-HM）是一种托特罗定的代谢产物，具有新的蕈毒碱受体拮抗作用，主要用于治疗尿失禁。其与受体结合亲和力常数Kb为0.84 nM。

靶点

Target	Value
mAChR	0.84 nM (Kb)

体外研究

5-羟甲基托特罗定是托特罗定的主要药理活性代谢物。它能竞争性抑制卡巴胆碱诱导的豚鼠离体膀胱条收缩，且具有浓度依赖性。其拮抗蕈毒碱受体的pA₂值为9.1。5-羟甲基托特罗定在豚鼠膀胱、腮腺、心脏及大脑皮层匀浆中均表现出与托特罗定相似的药理特性。静脉注射该化合物能有效抑制由膀胱容量引起的尿道收缩，且呈剂量依赖性。

体内研究

5-羟甲基托特罗定在麻醉猫模型中的效果显著优于电刺激诱导的唾液分泌。它能够更有效地抑制乙酰胆碱诱导的膀胱收缩，其中ID₅₀分别为15和40 nmol/kg。此外，在膀胱中其作用是腮腺的三倍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-5-羟甲基托特罗定 在 lithium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 lithium (R)-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenol
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARATION OF PHENOLIC MONOESTERS OF HYDROXYMETHYL PHENOLS

  摘要：

  一种制备2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)酚的酚单酯的方法，通过将(±)6-卤代-4-苯基色苷-2-酮转化为(±)4-卤代-2-(3-羟基-1-苯基丙基)酚。两个羟基团被保护，保护化合物与二异丙基胺反应，得到(±)[3-(2-苄氧基-5-卤苯基)-3-苯基丙基]二异丙基胺。苯环上的卤代取代基被转化为相应的苄醇，然后去除保护作用，得到外消旋的5-HMT。外消旋的5-HMT转化为R对映体，然后酯化。

  公开号：

  US20110282094A1
• 作为产物：
  描述：

  (R)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-phenyl]-methanol fumarate 在 Raney nickel sodium carbonate 、 sodium hydroxide 、 氢气 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 甲醇 为溶剂， 以59%的产率得到(R)-5-羟甲基托特罗定
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR PREPARING FESOTERODINE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FÉSOTÉRODINE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备Fesoterodine及其药用盐的方法。本发明特别涉及一种制备Fesoterodine及其药用盐的方法，其中涉及使用和制备R(+)苄基托特罗定和R(+)-[4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯基]-甲醇富马酸盐。

  公开号：

  WO2012137047A1
• 作为试剂：
  描述：

  3-[(1R)-3-[二(异丙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-苄氧基苯甲醇 、 、 甲醇 、 甲苯 在 钯 硼氢化钠 、 甲醇 、 甲苯 、 (R)-5-羟甲基托特罗定 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 6.5h， 以to afford the title compound as (R)-2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxy methyl phenol having impurity X content about 0.03%的产率得到(R)-5-羟甲基托特罗定
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES FOR THE PREPARATION OF FESOTERODINE

  摘要：

  本发明涉及改进的制备fesoterodine及其药学上可接受的盐，特别是fesoterodine富马酸盐的过程，其化学式为（1）。本发明涉及fesoterodine的新型盐的固态形式及其制备过程。本发明还涉及高纯度fesoterodine富马酸盐，其在RRT 1.37时基本无杂质X。本发明还提供纯度高的fesoterodine富马酸盐的固体颗粒，其中90体积百分比（D90）的颗粒尺寸大于200微米。

  公开号：

  US20130197260A1

文献信息

• 2-(2,2-DIARYLETHYL)-CYCLIC AMINE DERIVATIVE OR SALT, SYNTHESIS THEREOF, AND APPLICATION AND COMPOSITION THEREOF
  申请人：DALIAN INSTITUTE OF CHEMICAL PHYSICS, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

  公开号：US20210155591A1

  公开（公告）日：2021-05-27

  The disclosure relates to a 2-(2,2-diarylethyl)-cyclic amine derivative or salt, a synthesis method, an application and a composition thereof. Biological activity test shows that this kind of 2-(2,2-diarylethyl)-cyclic amine derivative has good M-receptor antagonistic activity; and can be used as an active component of drugs for the treatment of the diseases mediated or regulated by muscarinic receptors, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), overactive bladder (OAB), bronchospasm with chronic obstructive pulmonary disease, visceral spasm, irritable bowel syndrome, Parkinson's disease, depression or anxiety, schizophrenia and related mental diseases.

  本发明涉及一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐，其合成方法、应用及组合物。生物活性测试显示，这类2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物具有优良的M受体拮抗活性；并且可以用作治疗由毒蕈碱受体介导或调节的疾病的药物中的活性成分，如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、过度活动膀胱（OAB）、慢性阻塞性肺病伴随的支气管痉挛、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森病、抑郁或焦虑、精神分裂症及相关精神疾病。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-HYDROXY-4-PHENYL-3,4-DIHYDRO-2H-CHROMEN-6-YL-METHANOL AND (R)-FESO-DEACYL
  申请人：Ciambecchini Umberto

  公开号：US20130079532A1

  公开（公告）日：2013-03-28

  The present invention regards an improved and industrially advantageous process for the preparation of the 2-hydroxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-methanol intermediates, also called “feso chromenyl” and (R)-2-[3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenol, also called “(R)-feso deacyl”, which are in turn used in the synthesis of fesoterodine and in particular of fesoterodine fumarate. This process utilises reagents which are non-toxic and manageable at industrial level and enables obtaining a new stable and non-hygroscopic crystalline form of the key intermediate “(R)-feso deacyl”, called form B.

  本发明涉及一种改进的且在工业上有利的2-羟基-4-苯基-3,4-二氢-2H-色原-6-基甲醇中间体的制备过程，也称为“feso色原”和(R)-2-[3-(二异丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚，也称为“(R)-feso脱酰”，后者用于合成长效毒蕈碱类药物非索特罗定及其特别是非索特罗定富马酸盐。该过程使用在工业水平上无毒且易于处理的试剂，并且能够获得一种新的稳定且非吸湿性的关键中间体“(R)-feso脱酰”的晶型B。
• An Integrated Approach toward NanoBRET Tracers for Analysis of GPCR Ligand Engagement
  作者：Michael P. Killoran、Sergiy Levin、Michelle E. Boursier、Kristopher Zimmerman、Robin Hurst、Mary P. Hall、Thomas Machleidt、Thomas A. Kirkland、Rachel Friedman Ohana

  DOI：10.3390/molecules26102857

  日期：——

  Gaining insight into the pharmacology of ligand engagement with G-protein coupled receptors (GPCRs) under biologically relevant conditions is vital to both drug discovery and basic research. NanoLuc-based bioluminescence resonance energy transfer (NanoBRET) monitoring competitive binding between fluorescent tracers and unmodified test compounds has emerged as a robust and sensitive method to quantify ligand engagement with specific GPCRs genetically fused to NanoLuc luciferase or the luminogenic HiBiT peptide. However, development of fluorescent tracers is often challenging and remains the principal bottleneck for this approach. One way to alleviate the burden of developing a specific tracer for each receptor is using promiscuous tracers, which is made possible by the intrinsic specificity of BRET. Here, we devised an integrated tracer discovery workflow that couples machine learning-guided in silico screening for scaffolds displaying promiscuous binding to GPCRs with a blend of synthetic strategies to rapidly generate multiple tracer candidates. Subsequently, these candidates were evaluated for binding in a NanoBRET ligand-engagement screen across a library of HiBiT-tagged GPCRs. Employing this workflow, we generated several promiscuous fluorescent tracers that can effectively engage multiple GPCRs, demonstrating the efficiency of this approach. We believe that this workflow has the potential to accelerate discovery of NanoBRET fluorescent tracers for GPCRs and other target classes.

  获取有关配体在生物相关条件下与G蛋白偶联受体（GPCRs）相互作用的药理学见解对于药物发现和基础研究至关重要。基于NanoLuc的生物发光共振能量转移（NanoBRET）监测荧光示踪剂与未修改的测试化合物之间的竞争结合已经成为一种强大而敏感的方法，用于量化与特定GPCRs遗传融合到NanoLuc荧光酶或发光HiBiT肽的配体相互作用。然而，开发荧光示踪剂通常具有挑战性，并且仍然是该方法的主要瓶颈。减轻为每个受体开发特定示踪剂的负担的一种方法是使用多功能示踪剂，这是由BRET的固有特异性所实现的。在这里，我们设计了一种集成示踪剂发现工作流程，将机器学习引导的体外筛选具有对GPCRs显示多功能结合的支架与合成策略的混合相结合，以快速生成多个示踪剂候选物。随后，这些候选物在HiBiT标记的GPCRs库中进行了NanoBRET配体结合筛选的结合评估。利用这种工作流程，我们生成了几种可以有效与多个GPCRs相互作用的多功能荧光示踪剂，展示了这种方法的效率。我们相信这种工作流程有潜力加速发现用于GPCRs和其他靶标类别的NanoBRET荧光示踪剂。
• Combination therapies
  申请人：Pfizer Inc

  公开号：US20040209916A1

  公开（公告）日：2004-10-21

  The invention is directed to methods of treating asthma, COPD, allergic rhinitis, and infectious rhinitis by administering a first pharmaceutical agent including one or more compounds selected from the quarternary ammonium compounds of formulae I-V and a second pharmaceutical agent including one or more pharmaceutical agents selected from Adenosine A 2a Receptor Agonists, D2-Dopamine Receptor Agonists, Phosphodiesterase Inhibitors (PDE's), corticosteroids, norepinephrine reuptake inhibitors, 4-hydroxy-7-[2-[2-[3-[2-phenylethoxy]-propylsulphonyl]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and non-quarternized antimuscarinic compounds.

  该发明涉及通过给予包括公式I-V的季铵化合物中选取的一个或多个化合物以及包括选自腺苷A2a受体激动剂、D2-多巴胺受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂（PDE's）、皮质类固醇、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、4-羟基-7-[2-[2-[3-[2-苯乙氧基]-丙磺酰乙氨基]-乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮及其药用可接受的盐以及非季铵化的抗胆碱药物的第二药物，来治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎和感染性鼻炎的方法。
• Iridium-Catalyzed Enantioselective Allylic Substitution of Enol Silanes from Vinylogous Esters and Amides
  作者：Ming Chen、John F. Hartwig

  DOI：10.1021/jacs.5b09980

  日期：2015.11.4

  silanes of vinylogous esters and amides are classic dienes for Diels-Alder reactions. Here, we report their reactivity as nucleophiles in Ir-catalyzed, enantioselective allylic substitution reactions. A variety of allylic carbonates react with these nucleophiles to give allylated products in good yields with high enantioselectivities and excellent branched-to-linear ratios. These reactions occur with

  乙烯基酯和酰胺的烯醇硅烷是 Diels-Alder 反应的经典二烯。在这里，我们报告了它们在 Ir 催化的对映选择性烯丙基取代反应中作为亲核试剂的反应性。各种烯丙基碳酸酯与这些亲核试剂反应，以良好的收率和高对映选择性和出色的支链与线性比率得到烯丙基化产物。这些反应以 KF 或醇盐作为添加剂发生，但机理研究表明这些添加剂不会激活烯醇硅烷。相反，它们用作促进环金属化以生成活性 Ir 催化剂的碱。由烯丙基碳酸酯的氧化加成产生的碳酸根阴离子可能会激活烯醇硅烷以触发它们作为亲核试剂与烯丙基铱亲电试剂反应的活性。