双醋瑞因 | 13739-02-1

• 物质功能分类: 原料药 - 影响免疫功能药 - 免疫抑制药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 蒽
• 中文名称: 双醋瑞因
• 中文别名: 二乙酰大黄酸；1,8-二乙酰基-3-羧基蒽醌；4,5-二乙酰-9,10-二氧-2-蒽羧酸；4,5-二乙酰氧基蒽醌-2-羧酸；安必丁；双醋瑞因DIACEREIN；二乙酰二氢蒽羧酸；达赛瑞英
• 英文名称: diacetylrhein
• 英文别名: diacerein；diacerhein；4,5-diacetoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid；4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-anthracene-2-carboxylic acid；1,8-diacetoxy-3-carboxyanthraquinone；4,5-diacetoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid；diacerin；4,5-diacetyloxy-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid
• CAS: 13739-02-1
• 化学式: C₁₉H₁₂O₈
• mdl: MFCD00468030
• 分子量: 368.299
• InChiKey: TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  217-2180C
• 沸点：
  631.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.491±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（少量）、甲醇（少量）
• LogP：
  3.126 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.105
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

完全通过双重脱乙酰化转化为大黄酸[DB13174]，然后才达到系统性循环。大黄酸[DB13174]进一步代谢为大黄酸葡萄糖醛酸苷和大黄酸硫酸酯。

Entirely converted to rhien [DB13174] through double deacetylation before reaching systemic circulation. Rhein [DB13174] is further metabolized to rhein glucuronide and rhein sulfate.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

99%的莱茵与血浆蛋白结合。

99% of rhein is bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

生物利用度为50-60%。在到达全身循环之前，完全转化为活性代谢物大黄酸[DB13174]。

Bioavailability of 50-60%. Entirely converted to the active metabolite rhein [DB13174] before reaching systemic circulation.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在大鼠中，估计有37%通过尿液排出，53%通过粪便排出。

37% excreted in urine and 53% in feces as estimated in rats.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

15-60升。

15-60L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

总清除率是1.5升/小时，肾脏清除率是0.1升/小时。

Total CL is 1.5L/h and renal CL is 0.1L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2918990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

免疫抑制药—双醋瑞因

双醋瑞因又名二乙酰二氢蒽羧酸、1,8-二乙酰基-3-羧基蒽醌、达赛瑞英、安必丁，是一种新的白介素（IL）-1抑制剂。其化学名称为二乙酰大黄酸，属蒽醌类的化合物。双醋瑞因可诱导软骨生成，具有止痛、抗炎及退热作用，能够显著改善骨关节炎患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，并提高患者的生活质量。此外，它还表现出较好的安全性，在临床主要用于治疗骨关节炎（OA）。

物理化学性质

• 溶解性：易溶于二甲基亚砜、二甲基乙酰胺；难溶于水、甲醇、氯仿。

双醋瑞因及其活性代谢物大黄酸通过抑制IL-1转换酶而减少IL-1β的产生和活性。其作用机制包括：

1. 抑制滑膜组织中IL-1的合成；
2. 抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；
3. 抑制IL-1的活性；
4. 阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；
5. 促进胶原及氨基多糖的合成；
6. 抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。

双醋瑞因不改变肾脏和血小板的环氧化酶活性，也不抑制前列腺素和成，因此前列腺素依赖性肾功能障碍患者可以耐受。该药口服50mg后，其血浆蛋白结合率（PPB）为99%，Tmax为2.2小时，Cmax为3.2 mg/L，AUC为21.3 mg·h/L，T1/2β为4.3 h。与食物同服可增加本品的Tmax和AUC值。

不良反应

约50%的患者可能出现腹泻、腹痛及软便等不良反应。

作用机制

• 抑制尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）：双醋瑞因及其代谢产物大黄酸能直接减少成骨细胞合成，减少骨钙素而促进骨矿化。

用途

1. 广泛用于新型液晶聚合物、高性能的高强度纤维和工程塑料。
2. 治疗骨关节炎（OA）：本品为骨关节炎IL-1的重要抑制剂。
3. 天然抗氧化剂，具有延缓衰老、增强免疫力、清除亚健康状态、恢复体能等作用。
4. 一种白介素-1β抑制剂，是慢效的蒽醌类化合物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  双醋瑞因 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 ammonium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以95%的产率得到acetic acid 8-acetoxy-6-carbamoyl-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracen-1-yl ester
  参考文献：
  名称：

  一类大黄酸硫代酰胺类化合物、其制备方法及 用途

  摘要：

  本发明涉及一类具有如下结构通式的大黄酸硫代酰胺类化合物，同时本发明提供了其制备方法和用途，其制备方法简单，所述大黄酸硫代酰胺类化合物可以同时提高体内H2S水平，并抑制破骨细胞的形成。

  公开号：

  CN107298648B
• 作为产物：
  描述：

  1,8-diacetoxy-3-methyl-anthraquinone 在 chromium(VI) oxide 、 乙酸酐 、 溶剂黄146 作用下， 以84%的产率得到双醋瑞因
  参考文献：
  名称：

  大黄酸和双醋瑞因的合成：一种利用岛状Talaromyces islandicus 蒽酚还原酶的化学酶法

  摘要：

  在此，我们报告了两种使用化学酶法合成骨关节炎药物大黄酸及其前药双醋瑞因的方法。该策略依赖于使用Talaromyces islandicus (ARti-2)的 NADPH 依赖性蒽酚还原酶，它介导蒽醌的区域选择性和还原性脱氧。这项工作进一步暗示了真菌中大黄酸的类似生物合成。

  DOI：

  10.1039/d1ob02202d

文献信息

• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• POLYETHYLENE GLYCOL DERIVATIVES OF PALMITOYLETHANOLAMIDE AND ANALOGOUS ACYLETHANOLAMIDES
  申请人：EPITECH GROUP S.r.l.

  公开号：US20150157733A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  The synthesis of a series of Polyethylene glycol conjugates (esters and carbonates) of PEA and its analogous acylethanolamides, have higher water solubility and good hydrophilic/lipophilic balance, resulting in (i) improved accumulation in tissues (particularly skin and mucosae), (ii) prolonged release, and (iii) increased bioavailability. Improvement of PEA and analogous acylethanolamides levels in the tissues—particularly in the skin and mucosae—and their prolonged release is due to the improved bioavailability of related conjugates. Conjugates are able to extend the time frame in which PEA and analogous acylethanolamides exert their pharmacological effects.

  一系列聚乙二醇酯和碳酸酯的PEA及其类似的酰乙醇胺共轭物具有更高的水溶性和良好的亲水/疏水平衡，导致（i）在组织中（特别是皮肤和粘膜）的积累增加，（ii）释放延长，以及（iii）生物利用度增加。PEA和类似的酰乙醇胺在组织中（特别是皮肤和粘膜）的水平提高以及它们的延长释放是由于相关共轭物生物利用度的提高。共轭物能够延长PEA和类似的酰乙醇胺发挥药理效应的时间范围。
• Pharmaceutical compounds
  申请人：Lilly Industries Limited

  公开号：US05480873A1

  公开（公告）日：1996-01-02

  Pharmaceutical compounds of the formula ##STR1## in which R.sup.1 and R.sup.2 are each hydrogen, hydroxyl, halo, C.sub.1-4 alkyl, C.sub.1-4 alkoxy, acyloxy, --O-glucoside, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenyl-C.sub.1-4 alkoxy; R.sup.3 is tetrazolyl, or and R.sup.4 and R.sup.5 are each hydrogen, hydroxy, acyloxy, nitro, C.sub.1-4 alkyl, C.sub.1-4 alkoxy, halo, optionally substituted phenyl, --SO.sub.3 H or --NR'R" where R' and R" are each hydrogen or C.sub.1-4 alkyl; provided that when R.sup.3 is --CR'R".CHR'"CO.sub.2 H or tetrazolyl, R.sup.1 and R.sup.2 are each hydroxyl, halo, C.sub.1-4 alkyl, C.sub.1-4 alkoxy, acyloxy, --O-glucoside, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenyl C.sub.1-4 alkoxy; and or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

  公式为##STR1##的药物化合物，其中R.sup.1和R.sup.2分别为氢、羟基、卤素、C.sub.1-4烷基、C.sub.1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡萄糖苷、可选择取代的苯基或可选择取代的苯基-C.sub.1-4烷氧基；R.sup.3为四唑基，或者R.sup.4和R.sup.5分别为氢、羟基、酰氧基、硝基、C.sub.1-4烷基、C.sub.1-4烷氧基、卤素、可选择取代的苯基、-SO.sub.3 H或-NR'R"，其中R'和R"分别为氢或C.sub.1-4烷基；但是当R.sup.3为--CR'R".CHR'"CO.sub.2 H或四唑基时，R.sup.1和R.sup.2分别为羟基、卤素、C.sub.1-4烷基、C.sub.1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡萄糖苷、可选择取代的苯基或可选择取代的苯基-C.sub.1-4烷氧基；或其药学上可接受的盐或酯。
• TROPAN COMPOUND
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1785421A1

  公开（公告）日：2007-05-16

  The conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation have been considered to have the possibility of aggravating dysuria associated with prostatic hyperplasia mediated by blood, and it has been demanded that the conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation will have to show reduced side effects or adverse ractions. The present invention relates to a compound represented by the general formula (I): (wherein A represents; and R1, R2, R3 and R1 each a hydrogen atom or a substituent; R5 is a substituent; X- is an anion;the symbol: denotes an exo-form or endo-form, or their mixture), its salt or solvation product thereof. They are useful as a prophylactic and/or therapeutic agent with reduced side effects or adverse reactions for the diseases mediated by the muscarinic receptor.

  传统的抗胆碱药物通过吸入给药被认为可能加重与前列腺增生相关的排尿困难，并要求传统的抗胆碱药物通过吸入给药必须显示减少副作用或不良反应。 本发明涉及一种由通式（I）表示的化合物： （其中A代表; 和R1、R2、R3和R1分别是氢原子或取代基; R5是取代基; X-是阴离子;符号: 表示外向型或内向型，或它们的混合物），其盐或溶剂化产物。它们可用作通过胆碱受体介导的疾病的预防和/或治疗剂，具有减少副作用或不良反应。
• P38 inhibitors and methods of use thereof
  申请人：——

  公开号：US20040192653A1

  公开（公告）日：2004-09-30

  This invention relates to inhibitors of p38, and methods for producing these inhibitors. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the inhibitors of the invention and methods of utilizing the inhibitors and pharmaceutical compositions in the treatment and prevention of various disorders mediated by p38.

  这项发明涉及p38的抑制剂，以及生产这些抑制剂的方法。该发明还提供了包括该发明的抑制剂的药物组合物，以及利用这些抑制剂和药物组合物在治疗和预防由p38介导的各种疾病中的方法。

表征谱图