马普替林 | 10262-69-8

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗抑郁、躁狂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 蒽
• 中文名称: 马普替林
• 中文别名: N-甲基-9,10-桥亚乙基蒽-9(10H)-丙胺；吗丙啶；马洛噻平
• 英文名称: maprotiline
• 英文别名: Maprotilin；N-methyl-3-(1-tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)propan-1-amine
• CAS: 10262-69-8
• 化学式: C₂₀H₂₃N
• 分子量: 277.409
• InChiKey: QSLMDECMDJKHMQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  92-94°
• 沸点：
  410.26°C (rough estimate)
• 密度：
  0.9801 (rough estimate)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  Slightly soluble
• 碰撞截面：
  164.2 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  2341;2315;2315;2296;2325;2331;2381;2337;2356;2356;2331.9;2338
• 稳定性/保质期：
  遵照规格使用和储存，则不会分解。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  12
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

ADMET

代谢

肝脏。马普罗替林通过N-去甲基化、脱氨、脂肪族和芳香族羟基化以及形成芳香甲氧基衍生物来进行代谢。它主要被缓慢代谢成去甲基马普罗替林，这是一种具有药理活性的代谢物。去甲基马普罗替林可能会进一步代谢成马普罗替林-N-氧化物。

Hepatic. Maprotiline is metabolized by <i>N</i>-demethylation, deamination, aliphatic and aromatic hydroxylations and by formation of aromatic methoxy derivatives. It is slowly metabolized primarily to desmethylmaprotiline, a pharmacologically active metabolite. Desmethylmaprotiline may undergo further metabolism to maprotiline-<i>N</i>-oxide.

来源:DrugBank

代谢

马普罗替林已知的人类代谢物包括3-羟基-马普罗替林、去甲基-马普罗替林和2-羟基-马普罗替林。

Maprotiline has known human metabolites that include 3-hydroxy-maprotiline, desmethylmaprotiline, and 2-hydroxy-maprotiline.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

肝脏。马普罗替林通过N-去甲基化、脱氨、脂肪族和芳香族羟基化以及形成芳香甲氧基衍生物进行代谢。它主要缓慢代谢为脱甲基马普罗替林，这是一种药理活性代谢物。脱甲基马普罗替林可能进一步代谢为马普罗替林-N-氧化物。 消除途径：单次口服给药剂量的约60%在21天内以结合代谢物的形式通过尿液排出；30%通过粪便消除。 半衰期：平均约51小时（范围：27-58小时）

Hepatic. Maprotiline is metabolized by <i>N</i>-demethylation, deamination, aliphatic and aromatic hydroxylations and by formation of aromatic methoxy derivatives. It is slowly metabolized primarily to desmethylmaprotiline, a pharmacologically active metabolite. Desmethylmaprotiline may undergo further metabolism to maprotiline-<i>N</i>-oxide. Route of Elimination: Approximately 60% of a single orally administered dose is excreted in urine as conjugated metabolites within 21 days; 30% is eliminated in feces. Half Life: Average ~ 51 hours (range: 27-58 hours)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

马普罗替林通过抑制去甲肾上腺素的前突触摄取，增加其在脑突触间隙的浓度，从而发挥其抗抑郁作用。单次剂量下，马普罗替林对脑电图的影响表现为alpha波密度的增加，alpha波频率的降低和alpha波幅度的增加。然而，与其他三环类抗抑郁药一样，马普罗替林也会降低惊厥阈值。马普罗替林作为中枢前突触α2-肾上腺素能抑制自受体和异受体的拮抗剂，这一作用被认为是增加了中枢去甲肾上腺素能和5-羟色胺能活动。马普罗替林也是一种适度的外周α1-肾上腺素能拮抗剂，这可以解释与其使用相关的偶尔出现的直立性低血压。马普罗替林还抑制胺转运体，延迟去甲肾上腺素和去肾上腺素的再摄取。最后，马普罗替林是组胺H1受体的强抑制剂，这解释了其镇静作用。

Maprotiline exerts its antidepressant action by inhibition of presynaptic uptake of catecholamines, thereby increasing their concentration at the synaptic clefts of the brain. In single doses, the effect of maprotiline on the EEG revealed a rise in the alpha-wave density, a reduction of the alpha-wave frequency and an increase in the alpha-wave amplitude. However, as with other tricyclic antidepressants, maprotiline lowers the convulsive threshold. Maprotiline acts as an antagonist at central presynaptic &alpha;₂-adrenergic inhibitory autoreceptors and hetero-receptors, an action that is postulated to result in an increase in central noradrenergic and serotonergic activity. Maprotiline is also a moderate peripheral &alpha;₁ adrenergic antagonist, which may explain the occasional orthostatic hypotension reported in association with its use. Maprotiline also inhibits the amine transporter, delaying the reuptake of noradrenaline and norepinephrine. Lastly, maprotiline is a strong inhibitor of the histamine H₁ receptor, which explains its sedative actions.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：马普托林

Compound:maprotiline

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：5

Severity Grade:5

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，从胃肠道缓慢但完全吸收。

Slowly, but completely absorbed from the GI tract following oral administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约60%的口服给药剂量在21天内以结合代谢物的形式通过尿液排出；30%通过粪便消除。

Approximately 60% of a single orally administered dose is excreted in urine as conjugated metabolites within 21 days; 30% is eliminated in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

马普罗替林及其代谢物可以在肺、肝、脑和肾脏中被检测到；较低浓度的可能存在于肾上腺、心脏和肌肉中。马普罗替林容易分布到母乳中，其浓度与母体血液中的相似。

Maprotiline and its metabolites may be detected in the lungs, liver, brain, and kidneys; lower concentrations may be found in the adrenal glands, heart and muscle. Maprotiline is readily distributed into breast milk to similar concentrations as those in maternal blood.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 海关编码：
  2921499090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  3249
• 储存条件：
  请将密封于阴凉干燥处。

制备方法与用途

简介

麦普替林(Maprotiline)是一种四环类抗抑郁药。它通过阻断中枢突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取来发挥作用，能够缓解精神发育迟滞，具有显著的抗抑郁效果，可用于治疗忧郁症。

研究表明，麦普替林不仅在临床上广泛用于抑郁症的治疗，在耐药性Burkitt淋巴瘤中可以诱导II型自噬性细胞死亡，并通过激活JNK相关的caspase-3途径诱导Neuro-2a细胞凋亡。此外，它对胶质母细胞瘤显示出明显的抗增殖活性；在前列腺癌细胞的增殖方面也被证实具有抑制作用。然而，麦普替林抗肿瘤的具体分子机制尚不明确，不同类型的癌症治疗方法存在差异，未来仍需深入研究。

应用

1. 肝癌治疗：尽管麦普替林主要应用于抑郁症的临床治疗，在关于其对肝癌生长影响的研究较少。本发明首次在体外和体内水平上证明了麦普替林能够显著抑制肝癌细胞增殖，并且可以在动物模型中有效抑制肝癌的发展。

2. 药物安全性与应用价值：作为一种已获FDA认证的临床用药，麦普替林用于治疗肝癌安全可靠。它具有研发周期短、使用成本低等优点，可为肝癌提供一种新的治疗手段。

化学性质

麦普替林在92-94℃时熔点范围为92-94℃，其盐酸盐（C20H23N·HCl[10347-81-6]）即Ludionil，为白色结晶性粉末，在230-232℃时熔点达到230-232℃。该药物易溶于氯仿，稍溶于甲醇、乙醇和冰醋酸，难溶于水和仲丁醇，并几乎不溶于乙酸乙酯或石油醚。

麦普替林无特殊气味且味道苦涩。

用途

麦普替林是一种新型抗抑郁药物。它适用于治疗各种类型的忧郁症，特别是由疾病或精神因素引起的焦虑、忧郁状态患者。此外，该药还对伴有忧郁和激动行为障碍的儿童及夜尿者有效。研究显示，小鼠口服麦普替林的半数致死剂量（LD50）为480 mg/kg，大鼠为1250 mg/kg。

生产方法

麦普替林的合成过程主要包括：由β-（9-蒽基）丙酸还原生成9-（3-羟基丙基）蒽；再通过氯代反应与甲胺缩合形成β[（9-蒽基）丙基]甲胺；最后，该化合物与乙烯进行缩合反应制得麦普替林。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  马普替林 以 二氯甲烷 、 氯仿 为溶剂， 反应 90.0h， 生成 3-Chlor-2-<3-(9,10-dihydro-9,10-ethano-anthr-9-yl)-propylamino>-1,4-naphthochinon
  参考文献：
  名称：

  醌胺反应，第 21 部分。1) 一些 2-amino-3-halogen-1,4-naphthoquinones 的光反应性

  摘要：

  2.3-dichloro 和 2.3-dibromo-1.4-naphthoquinone 与 胺地昔帕明 (A)、去甲替林 (B、C)、马普替林 (D) 和苯并辛胺 (E) 对应的 2-氨基-3-氯和 2-氨基-3-溴-1,4-萘醌 2a - e 和 5a-e 已实施。而日光仅使氯化氨基醌 2 的胺官能团脱烷基化，而在溴化氨基醌 5 的情况下，与胺相邻的 C-3 优选脱溴化。令人惊奇的是，脱溴产物的胺官能团在日光下不再脱烷基。

  DOI：

  10.1002/ardp.19863190905
• 作为产物：
  描述：

  蒽酮 在 ammonium hydroxide 、 lithium aluminium tetrahydride 、 草酰氯 、 锌 作用下， 以 乙醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 马普替林
  参考文献：
  名称：

  [1-氨基烷基-二苯并（b，e）双环（2,2,2）辛二烯的合成和性质]。

  摘要：

  AbstractThe syntheses of dibenzo [b, e] bicyclo [2.2.2] octadienes substituted at the bridgehead by aminomethyl, aminoethyl or aminopropyl groups are described. The influence of this substitution on the fragmentation upon electron impact and on the nmr spectra of the new compounds is discussed.

  DOI：

  10.1002/hlca.19690520602

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• HETEROBICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20130225552A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  Heterobicyclic compounds of Formula (I): or a pharmaceutically-acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, as defined in the specification, and compositions containing them, and processes for preparing such compounds. Provided herein also are methods of treating disorders or diseases treatable by inhibition of PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, Huntington's Disease, and the like.

  Formula (I)的杂环化合物： 或其药用可接受的盐、互变异构体或立体异构体，如规范中所定义，并含有它们的组合物，以及制备这种化合物的方法。本文还提供了通过抑制PDE10来治疗由此可治疗的疾病或疾病的方法，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症、亨廷顿病等。
• [EN] NAPHTHALENE CARBOXAMIDE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE NAPHTHALÈNE CARBOXAMIDE, MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES POSITIFS DU RÉCEPTEUR M1
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011149801A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  The present invention is directed to naphthalene carboxamide compounds of formula (I) which are M1 receptor positive allosteric modulators and that are useful in the treatment of diseases in which the M1 receptor is involved, such as Alzheimers disease, schizophrenia, pain or sleep disorders. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds and to the use of the compounds and compositions in the treatment of diseases mediated by the M1 receptor.

  本发明涉及式(I)的萘甲酰胺化合物，它们是M1受体阳性变构调节剂，可用于治疗M1受体参与的疾病，如阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在治疗由M1受体介导的疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS, AND USES RELATED THERETO<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINAZOLINE, COMPOSITIONS ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2013181135A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The disclosure relates to quinazoline derivatives, compositions, and methods related thereto. In certain embodiments, the disclosure relates to inhibitors of NADPH-oxidases (Nox enzymes) and/or myeloperoxidase.

  该披露涉及喹唑啉衍生物、组合物以及相关方法。在某些实施例中，该披露涉及NADPH-氧化酶（Nox酶）和/或髓过氧化物酶的抑制剂。

表征谱图