3-{[(6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基]甲基}-6-(乙烯氧基)环己-2,4-二烯-1-酮盐酸 | 142861-00-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 3-{[(6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基]甲基}-6-(乙烯氧基)环己-2,4-二烯-1-酮盐酸
• 英文名称: herboxidiene
• 英文别名: GEX1A；2-[(2R,5S,6S)-6-[(2E,4E,6S)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxypentan-2-yl]-2-methyloxiran-2-yl]-6-methylhepta-2,4-dien-2-yl]-5-methyloxan-2-yl]acetic acid
• CAS: 142861-00-5
• 化学式: C₂₅H₄₂O₆
• 分子量: 438.605
• InChiKey: ISZXEMUWHQLLTC-LSIVYLFASA-N

物化性质

• 沸点：
  567.9±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.056±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO或乙醇
• LogP：
  3.459 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  88.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

Herboxidiene (GEX1A) 是一种有效的植物毒性聚酮类化合物，来源于链霉菌 A7847。它具有多种生物活性，包括除草、抗胆固醇和抗肿瘤等作用。Herboxidiene 通过与剪接体相关蛋白（SAP）155 结合，抑制前 mRNA 剪接过程。SAP 是剪接体中 SF3b 的一个亚单位。

体外研究

在 WI-38 人正常成纤维细胞株中，Herboxidiene (24 小时) 引起 G1 和 G2/M 期阻滞，其半数抑制浓度（IC50）为 7.6 nM。此外，在 A431、A549 和 DLD-1 细胞中表现出细胞毒性，其半数抑制浓度分别为 3.7、21 和 51 nM。

体内研究

Herboxidiene (GEX1A) 在小鼠腹腔注射（i.p.）一次剂量为 1 mg/kg 的情况下显示显著的抗肿瘤活性。具体实验数据如下：

• 动物模型: BALB/c 荷 SVT2 墨鱼纤维肉瘤的小鼠
• 剂量: 1 mg/kg
• 给药方式: 腹腔注射（i.p.），一次
• 结果: 第四天显示显著的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-{[(6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基]甲基}-6-(乙烯氧基)环己-2,4-二烯-1-酮盐酸 在 咪唑 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 sodium periodate 、 四氧化锇 、 4 Angstroem MS 、 potassium carbonate 、 N-甲基吗啉氧化物 、 pyridinium chlorochromate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 7.08h， 生成 (3R,4R,5R)-4-methoxy-3,5-dimethyldihydrofuran-2(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  草oxid烯：通过降解和合成研究确定绝对构型

  摘要：

  新的聚酮化合物除草剂除草二烯的降解导致有用的片段用于进一步的类似物合成，并且还能够通过各个片段的不对称合成来确定天然产物的绝对构型。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(97)00021-5
• 作为产物：
  描述：

  (S)-4-isopropyl-3-((4S,5R,6R,E)-5-methoxy-2,4-dimethyl-6-((triisopropylsilyl)oxy)hept-2-enoyl)oxazolidin-2-one 在 咪唑 、 叔丁基过氧化氢 、 锂硼氢 、 Schwartz's reagent 、 bis(acetylacetonate)oxovanadium 、 5% Pd/C 、 碘 、 sodium methylate 、 sodium hexamethyldisilazane 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 戴斯-马丁氧化剂 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 癸烷 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 95.67h， 生成 3-{[(6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基]甲基}-6-(乙烯氧基)环己-2,4-二烯-1-酮盐酸
  参考文献：
  名称：

  Re2O7介导的脱水环化反应：草oxid烯及其12-去甲基类似物的全合成

  摘要：

  Re 2 O 7催化实现单烯丙基二醇的高效和立体选择性脱水环化反应，并通过热力学平衡产生立体控制。该方法用于剪接体抑制剂除草二烯的快速合成。该途径还用于合成类似物，该类似物突出了单个甲基在偏置分子的无环区域中的构象方面的重要性。

  DOI：

  10.1002/anie.201705924

文献信息

• [EN] SCALEABLE PREPARATION OF POLYKETIDES<br/>[FR] PRÉPARATION DE POLYCÉTIDES POUVANT ÊTRE MISE À L'ÉCHELLE
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2021026273A1

  公开（公告）日：2021-02-11

  Disclosed herein, inter alia, are methods of making polyketide compounds.

  在此披露的内容包括制备聚酮化合物的方法。
• Total synthesis of (+)-herboxidiene/GEX 1A
  作者：Alejandro Gómez-Palomino、Miquel Pellicena、Katrina Krämer、Pedro Romea、Fèlix Urpí、Gabriel Aullón、José M. Padrón

  DOI：10.1039/c7ob00072c

  日期：——

  A total synthesis of (+)-herboxidiene/GEX 1A has been accomplished from (R)- and (S)-lactate esters in a highly efficient manner. Key steps of the synthesis involve substrate-controlled titanium-mediated aldol reactions from chiral lactate-derived ethyl ketones, an oxa-Michael cyclization, an Ireland–Claisen rearrangement, and a Suzuki coupling. Furthermore, computational studies of the oxa-Michael

  由（R）-和（S）-乳酸酯以高效的方式完成了（+）-herboxidiene / GEX 1A的全合成。合成的关键步骤包括由手性乳酸衍生的乙基酮进行底物控制的钛介导的羟醛反应，oxa-Michael环化反应，Ireland-Claisen重排反应和Suzuki偶联反应。此外，oxa-Michael反应的计算研究揭示了分子内氢键对此类环化的立体化学结果的巨大影响，而生物学分析清楚地证明了（+）-herboxidiene / GEX 1A的重要细胞毒性。
• The synthesis and evaluation of the antiproliferative activity of deacidified GEX1A analogues
  作者：Takamichi Imaizumi、Hiroshi Nakagawa、Ran Hori、Yasuo Watanabe、Shiro Soga、Kyoichiro Iida、Hideyuki Onodera

  DOI：10.1038/ja.2016.166

  日期：2017.5

  assumed that the carboxylic acid moiety was one of the causes of this toxicity. In this study, a series of amide, carbamate and urea analogues of 1 were synthesized and their antiproliferative activity was evaluated in vitro. The synthesis of urea analogues featured Curtius rearrangement following amine treatment with the one-pot procedure from 1. Furthermore, a structure-activity relationship study of the

  GEX1A / herboxidiene（1）是从链霉菌（Streptomyces sp。）分离得到的天然产物。据报道，其靶向前mRNA剪接过程。尽管已显示1在体内具有抗肿瘤活性，但连续给药1则可在小鼠中观察到体重减轻。我们假设羧酸部分是这种毒性的原因之一。在这项研究中，合成了一系列1的酰胺，氨基甲酸酯和尿素类似物，并在体外评估了它们的抗增殖活性。尿素类似物的合成具有从1开始的一锅法胺处理后经过Curtius重排的特征。此外，尿素类似物的结构-活性关系研究表明，药理学上优选的碱性侧链是可以接受的，并且化合物9g与母体等价1。
• [EN] ANTI-CANCER AND SPLCE MODULATING COMPOUNDS AND METHODS<br/>[FR] COMPOSÉS DE MODULATION D'ÉPISSAGE ET ANTICANCÉREUX ET PROCÉDÉS
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2017156454A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  There are provided inter alia stable anti-cancer compounds and splice modulators and methods of synthesis and use thereof.

  其中提供了稳定的抗癌化合物、剪接调节剂以及它们的合成和使用方法。
• [EN] DUAL CLK/CDK1 INHIBITORS FOR CANCER TREATMENT<br/>[FR] INHIBITEURS DOUBLES DE CLK/CDK1 DESTINÉS AU TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：STANFORD RES INST INT

  公开号：WO2018064545A1

  公开（公告）日：2018-04-05

  This disclosure generally relates to dual CLK2/CDK1 inhibitors or more potent and specific CLK inhibitors to target CLK2 and CDKl kinases in the treatment of germ-line mutations of the spliceosome leading to the development of cancers and other human disease. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.

  本公开一般涉及双重CLK2/CDK1抑制剂或更强效、更特异的CLK抑制剂，用于治疗导致癌症和其他人类疾病发展的剪接体的生殖细胞系突变。本摘要旨在作为在特定领域进行搜索的扫描工具，不打算限制本发明。