地塞米松 | 23495-06-9

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 肾上腺皮质激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 地塞米松
• 中文别名: 9Α-氟-16Α-甲基氢化泼尼松；氟美松
• 英文名称: dexamethasone
• 英文别名: (11β,16α)-9-fluoro-11,17,21-trihydroxo-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione；9-fluoro-16α-methylprednisolone；Dex；DXM；dexa；dexamethazone；DXMS；(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
• CAS: 23495-06-9；50-02-2
• 化学式: C₂₂H₂₉FO₅
• mdl: MFCD00064136
• 分子量: 392.468
• InChiKey: UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N

物化性质

• 熔点：
  262-264 °C (lit.)
• 比旋光度：
  75 º (c=1, dioxane)
• 沸点：
  568.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.1283 (estimate)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  乙醇：1 mg/mL
• 物理描述：
  Dexamethazone is an odorless white to off-white crystalline powder with a slightly bitter taste. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Crystals from ether
• 蒸汽压力：
  8.86X10-14 mm Hg at 25 °C (est)
• 水溶性：
  -3.64
• 稳定性/保质期：
  地塞米松是一种化学结构上在泼尼松龙的基础上进行了改造的药物。其B环9α位引入了氟原子，D环16α位引入了甲基。这样的改造使得地塞米松的抗炎活性显著增强，尤其是16α甲基这一部分贡献较大；然而，这也导致它的水钠潴留副作用明显减弱。与泼尼松龙相比，地塞米松和泼尼松龙的临床生物等效剂量比为0.75:5，其生物半衰期约为36至54小时，并且被归类为长效糖皮质激素。
• 旋光度：
  Specific optical rotation: +77.5 deg at 25 °C/D (dioxane)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /hydrogen fluoride/.
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -4.75
• 碰撞截面：
  187.9 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.727
• 拓扑面积：
  94.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

地塞米松被CYP3A4氧化成6α-和6β-羟基地塞米松。地塞米松可以通过皮质类固醇11-β-脱氢酶同种型2可逆地代谢成11-脱氢地塞米松，也可以通过皮质类固醇11-β-脱氢酶同种型1再次转化回地塞米松。

Dexamethasone is 6-hydroxylated by CYP3A4 to 6α- and 6β-hydroxydexamethasone. Dexamethasone is reversibly metabolized to 11-dehydrodexamethasone by corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isozyme 2 and can also be converted back to dexamethasone by Corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isozyme 1.

来源:DrugBank

代谢

给予Wistar白化雄性大鼠口服1.14纳米摩尔/千克体重的（3）H-地塞米松。在4天内，31%的给药放射性在尿液中以未结合代谢物的形式排出（大部分在最初的24小时内）。未改变的地塞米松占总尿液中放射性的14%，6-羟基地塞米松占7.4%，20-二氢地塞米松占1.1%。

Male Wistar albino rats were administered (3)H-dexamethasone orally at a dose of 1.14 nmol/kg bw. Thirty-one percent of the administered radioactivity was excreted in the urine within 4 days (most of it within the first 24 hours) as unconjugated metabolites. Unchanged dexamethasone accounted for 14%, 6-hydroxydexamethasone for 7.4%, and 20-dihydrodexamethasone for 1.1% of the urine radioactivity.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在大鼠尿液中，给予0.23微摩尔/千克体重（1,2-3H）-地塞米松ip后，与地塞米松的一个极性代谢物相关联的放射性活性的10%，很可能是6-羟基地塞米松。

In the urine of rats administered 0.23 umol/kg bw (1,2-3H)- dexamethasone ip, 10% of the administered radioactivity was associated with one polar metabolite of dexamethasone, likely to be 6-hydroxy-dexamethasone

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

口服小剂量地塞米松（<4 mg/天）几周后，患者尿液中未检测到母化合物。然而，60%以6-β-羟基地塞米松形式回收，5-10%以6-β-羟基-20-二氢地塞米松形式回收。在服用大约15 mg/天地塞米松后，代谢发生额外的途径，涉及环氧化和随后的水解，导致环A形成甘油。

No parent compound could be detected in urine of patients after oral administration of a small dose of dexamethasone (<4 mg/day) for a few weeks. However, 60% was recovered as 6-beta-hydroxy-dexamethasone and 5-10% as 6-beta-hydroxy-20-dihydrodexamethasone. After the administration of about 15 mg dexamethasone/day metabolism occurred by an additional route involving epoxidation and subsequent hydrolysis, resulting in glycol formation in ring A

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

地塞米松已知的人类代谢物包括6-β-OH地塞米松和6-α-OH地塞米松。

Dexamethasone has known human metabolites that include 6-beta-OH DEXAMETHASONE and 6-alpha-OH DEXAMETHASONE.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 毒性总结

地塞米松是一种糖皮质激素激动剂。未结合的地塞米松穿过细胞膜，与特定的细胞质糖皮质激素受体高亲和力结合。这个复合物与DNA元素（糖皮质激素反应元素）结合，从而改变转录，进而影响蛋白质合成，以实现抑制炎症部位的白细胞浸润，干扰炎症反应介质的功能，抑制体液免疫反应，以及减少水肿或疤痕组织。地塞米松的抗炎作用被认为是通过磷脂酶A2抑制蛋白、脂皮素来实现的，这些蛋白控制着强大炎症介质如前列腺素和白三烯的生物合成。

Dexamethasone is a glucocorticoid agonist. Unbound dexamethasone crosses cell membranes and binds with high affinity to specific cytoplasmic glucocorticoid receptors. This complex binds to DNA elements (glucocorticoid response elements) which results in a modification of transcription and, hence, protein synthesis in order to achieve inhibition of leukocyte infiltration at the site of inflammation, interference in the function of mediators of inflammatory response, suppression of humoral immune responses, and reduction in edema or scar tissue. The antiinflammatory actions of dexamethasone are thought to involve phospholipase A₂ inhibitory proteins, lipocortins, which control the biosynthesis of potent mediators of inflammation such as prostaglandins and leukotrienes.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：地塞米松

Compound:dexamethasone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

通过肌肉注射途径的吸收速度比通过静脉注射途径慢。3毫克肌肉注射剂量达到34.6±6.0纳克/毫升的Cmax，Tmax为2.0±1.2小时，AUC为113±38纳克*小时/毫升。1.5毫克口服剂量达到13.9±6.8纳克/毫升的Cmax，Tmax为2.0±0.5小时，AUC为331±50纳克*小时/毫升。口服地塞米松在健康受试者中的生物利用度大约为70-78%。

Absorption via the intramuscular route is slower than via the intravenous route. A 3mg intramuscular dose reaches a Cmax of 34.6±6.0ng/mL with a Tmax of 2.0±1.2h and an AUC of 113±38ng\*h/mL. A 1.5mg oral dose reaches a Cmax of 13.9±6.8ng/mL with a Tmax of 2.0±0.5h and an AUC of 331±50ng\*h/mL. Oral dexamethasone is approximately 70-78% bioavailable in healthy subjects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

皮质类固醇通常主要在尿液中排出。然而，地塞米松在尿液中的排出量不到10%。

Corticosteroids are generally eliminated predominantly in the urine. However, dexamethasone is <10% elminated in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

1.5毫克口服剂量的地塞米松的分布容积为51.0升，而3毫克肌内注射剂量的分布容积为96.0升。

A 1.5mg oral dose of dexamethasone has a volume of distribution of 51.0L, while a 3mg intramuscular dose has a volume of distribution of 96.0L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

一个20毫克口服片的清除率为15.7升/小时。1.5毫克口服剂量的地塞米松的清除率为15.6±4.9升/小时，而3.0毫克肌肉注射剂量的清除率为9.9±1.4升/小时。

A 20mg oral tablet has a clearance of 15.7L/h. A 1.5mg oral dose of dexamethasone has a clearance of 15.6±4.9L/h while a 3.0mg intramuscular dose has a clearance of 9.9±1.4L/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

被水状液、角膜、虹膜、脉络膜、睫状体和视网膜吸收。虽然会发生系统性吸收，但在较高剂量或长期儿童治疗中可能才显著。/皮质类固醇（眼用）/

Absorbed into aqueous humor, cornea, iris, choroid ciliary body, and retina. Systemic absorption occurs, but may be significant only at higher dosages or in extended pediatric therapy. /Corticosteroids (Ophthalmic)/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 储存条件：
  2～8℃

制备方法与用途

地塞米松简介

地塞米松是一种临床上常用的药物，常与其他药物联合使用以发挥抗炎、抗毒、抗过敏的作用。尽管它能够减轻或抑制炎症的表现，但不能直接治疗疾病。因此，在临床用药时通常不单独使用，需与其他药物配合应用才能达到更好的效果。

性状

地塞米松常用其醋酸酯形式，为白色或类白色的结晶性粉末，无特殊气味且略带苦味。它在丙酮中易溶，在甲醇或无水乙醇中溶解，在乙醇或氯仿中略溶，在乙醚中极微溶解，并且在水中不溶。它的磷酸钠盐则易溶于水。

用途

地塞米松是一种糖皮质激素，主要用于抗炎和抗过敏治疗，如类风湿性关节炎和其他胶原性疾病等。它调节T细胞的存活、生长和分化，并抑制一氧化氮合酶的诱导。

药理作用

地塞米松（Dexamethasone, DSMS），又名氟美松、氟甲强地松龙、德沙美松，是一种人工合成的肾上腺皮质激素。其药理作用主要包括抗炎、抗毒、抗过敏和抗风湿等。近年来的研究表明，地塞米松及其残留物对人体及动物均有明显的毒副作用，因此在治疗和饲料中被禁止使用。

副作用

长期外用或口服地塞米松可导致胃部不适、增加食欲、体重显著增加、加重糖尿病患者的症状、引发精神病（如人格改变）、骨质疏松症等潜在风险。此外，它还可能导致肝酶升高、脂肪肝豆状核变性，并可能引起股骨头无菌性坏死。

药物相互作用

(1) 口服制酸药会降低地塞米松的胃肠道吸收。 (2) 氨鲁米特能抑制肾上腺皮质功能，加速地塞米松代谢，缩短其半衰期。在使用氨鲁米特的情况下，需选用氢化可的松替代糖皮质激素治疗。 (3) 地塞米松可能减弱口服降糖药、抗凝药及神经肌肉阻滞药的作用，应调整剂量以保证疗效。 (4) 巴比妥类药物、苯妥英和利福平会减弱地塞米松的代谢促进作用。 (5) 地塞米松可增加水杨酸的毒性。 (6) 与维生素A合用时效果可能拮抗，应避免同时使用。

生产方法

一种新的地塞米松21-羟基物生产工艺方法，以中间体21-醋酸酯为原料，在含0～10%氯仿的适量甲醇中进行半溶处理，并利用碱作催化剂进行水解反应。完全反应后用醋酸中和，减压浓缩至适量体积并降温过滤，用水冲洗滤饼后干燥得到21-羟基物。此工艺能缩短生产周期、提高产品质量及收率，同时减少杂质含量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地塞米松 在 碘代三甲硅烷 、 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以83%的产率得到去羟米松
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-DESOXY-CORTICOSTEROIDS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE 17-DÉSOXY-CORTICOSTÉROÏDES

  摘要：

  本发明提供了一种改进的方法，通过将17-羟基起始物与过量的碘化三甲基硅烷反应，在单一化学步骤中制备17-去氧皮质类固醇衍生物。本发明在制备具有卤素基团的17-去氧皮质类固醇衍生物方面具有明显优势，这些卤素基团位于皮质类固醇的2、6、7或9位，例如氯科尔酮或去氧美他松。

  公开号：

  WO2012011106A1
• 作为产物：
  描述：

  17,21-二羟基-16alpha-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮 在 盐酸 、 高氯酸 、 氢氟酸 、 potassium acetate 、 N-溴代乙酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 地塞米松
  参考文献：
  名称：

  多碳13标记地塞米松的合成

  摘要：

  描述了地塞米松的合成，该地塞米松被多个关于A环的13 C标记。16-α-甲基-17α，20-二羟基孕烯-1,4,9（11）-三烯-3,20-二酮（1）被阻止为双亚甲基二氧基衍生物并降解为环C，D片段Des- A，B-9-酮-16α-甲基-17α，20.20,21-双亚甲基二氧基孕烯-8α-丙酸（9）转化为烯醇内酯并与1-二乙基膦酰基-4-戊酮-13 C乙烯缩酮缩合，然后进行甲基化和A环闭合提供了16α-甲基-pregn-4,9（11）-二烯-3-one- 13 C的BMD衍生物（14）。甾体中间体被进一步转化为地塞米松-13 ℃。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)91549-2

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
  申请人：——

  公开号：US20020143182A1

  公开（公告）日：2002-10-03

  The invention relates to certain heterocyclic compounds useful for the treatment of cancer and other diseases, having the Formula (I): 1 wherein: (a) m is an integer 0 or 1; (b) R 12 is an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, a heterocyclic, a substituted heterocyclic, a heteroaryl, a substituted heteroaryl, an aryl or a substituted aryl residue; (c) Ar 3 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (d) Ar 4 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (e) R 5 is hydrogen, hydroxy, alkyl or substituted alkyl; (f) - - - - - represents a bond present or absent; and (g) W, X, Y and Z are independently or together C(O)—, C(S), S, O, or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  该发明涉及某些对治疗癌症和其他疾病有用的杂环化合物，其具有以下式（I）： 1 其中： (a) m是整数0或1； (b) R12是烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，杂环基，取代杂环基，杂芳基，取代杂芳基，芳基或取代芳基残基； (c) Ar3是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (d) Ar4是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (e) R5是氢，羟基，烷基或取代烷基； (f) - - - - - 代表存在或不存在的键；以及 (g) W、X、Y和Z独立或一起是C(O)、C(S)、S、O或NH；或其药学上可接受的盐。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。

表征谱图