倍他米松环氧水解物 | 981-34-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 倍他米松环氧水解物
• 中文别名: 9B,11B-环氧-16B-甲基孕甾-1,4-二烯-17A,21-二醇-3,20-二酮；倍他米松环氧物；9b,11b-环氧-16b-甲基孕甾-1,4-二烯-17a,21-二醇-3,20-二酮；倍他米松环氧；9B,11B-环氧-16B-甲基孕甾-1,4-二烯-17A,21-二醇-3,2-二酮；DB11
• 英文名称: 9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione
• 英文别名: 9β,11β-epoxy-16β-methylpregna-1,4-diene-17α,21-dihydroxy-3,20-dione；17α,21-dihydroxy-9β,11β-epoxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione；betamethasone epoxide；Betamethasone 9,11-Epoxide；(1S,2S,10S,11S,13S,14R,15S,17S)-14-hydroxy-14-(2-hydroxyacetyl)-2,13,15-trimethyl-18-oxapentacyclo[8.8.0.01,17.02,7.011,15]octadeca-3,6-dien-5-one
• CAS: 981-34-0
• 化学式: C₂₂H₂₈O₅
• 分子量: 372.461
• InChiKey: GBDXNHBVYAMODG-DEGNENOVSA-N

物化性质

• 熔点：
  210-220 ºC
• 沸点：
  564.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（轻微溶解，加热），二恶烷（轻微溶解，加热），DMSO（轻微溶解，加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2918990090
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

应用

9B,11B-环氧-16B-甲基孕甾-1,4-二烯-17A,21-二醇-3,20-二酮是一种9,11β-环氧甾族化合物，是地塞米松系列和倍他米松系列药品的关键中间体。通过9位氟代可以方便地制得地塞米松或倍他米松；通过3位、6位、16位、21位的一系列修饰，则可制得多种系列的药物。

制备

在氮气保护下，将4.1的16β-甲基-9,11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯10.0g和甲醇100g投入反应器中，冷却至0℃。加入1.25g氢氧化钠，并控温在0℃下保温反应2小时。HPLC检测确认无剩余原料后，滴加3g冰乙酸。然后，在40℃条件下减压浓缩至剩余25g，将反应溶液冲入200g的冰水混合物中，控温0-5℃搅拌1小时，抽滤得到湿粗品9.0g。

随后，将湿粗品、DCM 170g和甲醇25g投入反应器中，搅拌升温至回流，回流半小时后热滤。浓缩滤液至内温60℃，冷却并控温0-5℃下搅拌1小时，抽滤得滤饼，并在60℃下烘干。最终得到16β-甲基-9,11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮8.5g（式1.1）。经检测，确证产品为16β-甲基-9,11β-环氧-1,4-双烯-孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮[M+Na]+395、[2M+Na]+767，DSC 262℃，HPLC含量为99.3%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  倍他米松环氧水解物 在 氢氟酸 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以89%的产率得到倍他米松
  参考文献：
  名称：

  9α-羟基雄酮-4-烯-3,17-二酮(9αOH-AD)化学合成发酵制备倍他米松的新途径

  摘要：

  已经从容易获得的 9α-羟基雄甾醇-4-烯-3,17-二酮 (9αOH-AD) 开发了一种新型有效的倍他米松合成方法。16α-甲基与 CH3Br 立体选择性地引入并转化为 16β-甲基，17-侧链安装有 2-氯乙烯乙醚代替有毒的 KCN/HOAc，1, 2-脱氢，取代DDQ氧化。通过对步骤的调整和改进，该路线分11步生产倍他米松，总收率22.9%，显示出其毒性和成本较低的工业应用潜力。

  DOI：

  10.3184/174751917x14925986241025
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 倍他米松环氧水解物
  参考文献：
  名称：

  Process Improvements in the Synthesis of Corticosteroid 9,11β-Epoxides

  摘要：

  Corticosteroid 9,11 beta -epoxides are key intermediates in the preparation of pharmaceutically important compounds such as betamethasone, mometasone, beclomethasone, and dexamethasone. A new process for the 9,11 beta -epoxide was developed using a PCl5-mediated regioselective dehydration of II alpha -hydroxysteroid to form the corresponding Delta (9,11) double bond. The olefin is then converted into 9 alpha ,11 beta -bromoformate by treatment with 1,3-dibromo-5, 5-dimethyl hydantoin (DBH) in DMF and subsequently cyclized to produce the desired 9,11 beta -epoxide upon treatment with NaOH. Major process-related impurities such as 21-OH-Delta (9,11)-triene, 21-OH-Delta (11,12)-triene, 21-Cl-Delta (9,11)-triene, and beta -epoxide-21-cathylate as well as 11 beta -Cl are all eliminated or minimized. This new process has been implemented in our manufacturing facility in full-scale production and proved to raise the overall yield and the quality of the product dramatically compared to the existing process.

  DOI：

  10.1021/op0102013

文献信息

• Practical and scalable synthesis of beclomethasone dipropionate
  作者：Dhanushi T. Welideniya、Adeesha S. Jayathilaka、Anjana Delpe Acharige、K.A.U. Samanthi、Umayangani K. Wanninayake、Shashika S. Perera、Weranga Rajapaksha、Chamod C. Fernando、Madhavi Hewadikaram、Janani Buddhika、Pivini Gunasekara、Veranja Karunaratne、G.A.J. Amaratunga、Dinara S. Gunasekera

  DOI：10.1016/j.steroids.2021.108948

  日期：2022.1

  time-consuming. In this paper, we report a practical and scalable approach to synthesize 1 from the readily available steroidal intermediate, 16β-methyl epoxide (3, DB-11). A gram-scale to kilogram-scale synthesis of 1 was achieved with 82% yield, using a cost-effective and scalable methodology. Selective propionylation of the hydroxyl groups at C17 and C21 demonstrate the fact that this approach can be conveniently

  Beclomethasone dipropionate ( 1 ) 是一种合成皮质类固醇，具有抗炎、止痒和抗过敏的特性。广泛用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和皮肤病。然而，这种活性药物成分 (API) 的现有合成路线包含导致产量低和/或不一致的步骤，并且使用过时的试剂。这种不一致加上缺乏可靠的实验数据使得该 API 的实验室规模和大规模合成变得困难且耗时。在本文中，我们报告了一种实用且可扩展的方法，可从现成的甾体中间体 16β-甲基环氧化物 ( 3 , DB-11)合成1 。1的克级到千克级合成使用具有成本效益和可扩展的方法，实现了 82% 的收率。C 17和 C 21羟基的选择性丙酰化证明了这种方法可以方便地在精细化学工业中实施。
• 倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用 方法
  申请人：湖南新合新生物医药有限公司

  公开号：CN110845562B

  公开（公告）日：2021-01-15

  本发明涉及一种倍他米松或地塞米松合成母液料的回收利用方法，包括步骤：从母料液提取式1所示化合物；将式1所示化合物进行20位羟基基团的保护反应，得到式2所示化合物；将式2所示化合物进行21位醛基的还原反应，得到式3所示化合物，继续进行氧化反应和水解反应，得到式4所示化合物，所述式4所示化合物即为倍他米松或地塞米松；上述回收利用方法可将倍他米松或地塞米松母液料转化成药用价值和经济效益高的倍他米松或地塞米松，具有巨大的经济效益。
• Bismuth(III) Triflate-Catalyzed Direct Conversion of Corticosteroids into Highly Functionalized 17-Ketosteroids by Cleavage of the <i>C</i>17-Dihydroxyacetone Side Chain
  作者：Rui M. A. Pinto、Jorge A. R. Salvador、Christophe Le Roux、José A. Paixão

  DOI：10.1021/jo9018478

  日期：2009.11.6

  The use of bismuth(III) triflate as catalyst for the direct conversion of corticosteroids into highly functionalized 17-ketosteroids by cleavage of the C17-dihydroxyacetone side chain is reported. This catalytic process is very chemoselective, since functionalities of the starting corticosteroids, such as Δ4-3-keto, Δ1,4-3-keto, 11β-hydroxyl, and 9β,11β-epoxide, remained intact.

  据报道，使用三氟甲磺酸铋（III）作为催化剂通过裂解C 17-二羟基丙酮侧链将皮质类固醇直接转化为高度官能化的17-酮类固醇。该催化处理是非常化学选择性，因为起始皮质类固醇，如Δ的功能4 -3-酮，Δ 1,4 -3-酮，11β-羟基和9β，11β -环氧化物，保持完整。
• 一种倍他米松环氧物的制备方法
  申请人：山东斯瑞药业有限公司

  公开号：CN112028965A

  公开（公告）日：2020-12-04

  本发明提供了一种倍他米松环氧物的制备方法，该方法包括：步骤1，基于酯化反应，使用下述化合物I制备得到含有下述化合物II的第一反应液；步骤2，基于溴羟化反应，使用所述第一反应液制备得到含有下述化合物III的第二反应液；步骤3，基于水解反应，使用所述第二反应液制备得到下述倍他米松环氧物IV粗品。本发明采用“一锅法”由化合物I合成倍他米松环氧物IV，具有收率高、操作简单安全、成本低、污染小等优点，并且该方法稳定，易于实现工业化生产。
• 一种倍他米松环氧水解物的合成方法
  申请人：浙江仙居仙乐药业有限公司

  公开号：CN104945464B

  公开（公告）日：2016-10-26

  本发明属于甾体激素类药物合成领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括以倍他米松消除物为原料，经溴羟化反应和环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，从减少水析跑料来提高倍他米松环氧水解物的总体收率。本发明减少了溴羟物在反应中的水解，并将环氧、水解两布工序合并成一步，从而提高了倍他米松环氧水解物的收率。