瑞卢戈利 | 737789-87-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 瑞卢戈利
• 英文名称: relugolix
• 英文别名: 1-(4-(1-(2,6-difluorobenzyl)-5-((dimethylamino)methyl)-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-methoxyurea；N-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[[dimethylamino]methyl]-3-[6-methoxy-3-pyridazinyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-N’-methoxyurea；N-(4-(1-(2,6-difluorobenzyl)-5-((dimethylamino)methyl)-3-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-N’-methoxyurea；N- (4-(1-(2,6-difluorobenzyl)-5-((dimethylamino)methyl)-3-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-N'-methoxyurea；TAK-385；1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea
• CAS: 737789-87-6
• 化学式: C₂₉H₂₇F₂N₇O₅S
• 分子量: 623.64
• InChiKey: AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  228 °C (decomp)(Solv: ethyl acetate (141-78-6); tetrahydrofuran (109-99-9))
• 密度：
  1.442±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:20.0(最大浓度 mg/mL);32.1(最大浓度 mM)乙醇:1.0(最大浓度 mg/mL);1.6(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

雷洛昔芬主要由P450酶系的CYP3A亚家族代谢，CYP2C8也有较小的贡献。

Relugolix is metabolized mainly by the CYP3A subfamily of P450 enzymes, with a smaller contribution by CYP2C8.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

Relugolix治疗与1%至3%的患者血清转氨酶水平升高超过正常上限(ULN)的3倍有关，接受比较剂（如亮丙瑞林或 degarelix）治疗的患者中也有类似比例。血清酶水平升高通常是轻微和自限性的，即使不调整剂量也能自行解决。ALT值超过ULN的5倍的患者不到1%，在relugolix单独或与雌二醇和炔雌醇联合使用的上市前临床试验中，没有观察到伴有症状或黄疸的ALT升高事件。自从其获得批准并更广泛使用以来，没有已发表的报道称relugolix引起了临床上明显的肝损伤。

Relugolix therapy has been associated with serum aminotransferase elevations above 3 times the upper limit of normal (ULN) in 1% to 3% of patients and in similar proportions of patients receiving comparator agents such as leuprolide or degarelix. The serum enzyme elevations are generally mild and self-limited, resolving even without dose adjustment. ALT values above 5 times the ULN occur in less than 1% of patients, and episodes of ALT elevations with symptoms or jaundice were not observed in preregistration clinical trials of relugolix alone or in combination with estradiol and norethindrone. Since its approval and more widescale use, there have been no published reports of clinically apparent liver injury attributed to relugolix.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

雷洛昔芬在血浆中68-71%与蛋白结合，主要与白蛋白结合，较少程度上与α1-酸性糖蛋白结合。

Relugolix is 68-71% protein-bound in plasma, primarily to albumin and, to a lesser extent, α1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服雷洛昔芬的Cmax和AUC在单次给药后呈比例增加 - 相反，在重复给药时，AUC与剂量保持比例关系，而Cmax的增加则大于与剂量的比例关系。在每日一次服用120mg后，雷洛昔芬的稳态AUC和Cmax分别为407（± 168）ng·hr/mL和70（± 65）ng/mL。雷洛昔芬的绝对口服生物利用度大约为12%，口服给药后的中位Tmax为2.25小时。

The Cmax and AUC of orally-administered relugolix increase proportionally following single doses - in contrast, with repeat dosing the AUC remains proportional to the dose while the Cmax increases greater than proportionally to the dose. Following the administration of 120mg once daily, the steady-state AUC and Cmax of relugolix were 407 (± 168) ng.hr/mL and 70 (± 65) ng/mL, respectively. The absolute oral bioavailability of relugolix is approximately 12% and the median Tmax following oral administration is 2.25 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约81%的口服给药剂量在粪便中回收，其中4.2%为未改变的原药，而4.1%的剂量在尿液中回收，其中2.2%保持未改变。

Approximately 81% of an orally administered dose was recovered in the feces, of which 4.2% was unchanged parent drug, while 4.1% of the dose was recovered in the urine, of which 2.2% remained unchanged.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

雷洛昔芬的平均肾清除率为8 L/h，总清除率为26.4 L/h。

The average renal clearance of relugolix is 8 L/h with a total clearance of 26.4 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

根据您提供的信息，瑞卢戈利（Relugolix）的合成步骤如下：

合成步骤

1. 原料1制备：
   • 将二氟苄基溴、三苯基膦和碳酸钾反应得到中间体。
2. 原料2制备：
   • 将6-氨基哒嗪与4-甲氧基乙酸酯化，再进行环合得到中间体。
3. 中间体A制备：
   • 中间体1与中间体2在二氯甲烷中缩合生成相应的酰胺。
4. 中间体B制备：
   • 将中间体A进行保护基脱除处理，形成新的中间体。
5. 中间体C制备：
   • 通过乙酸酐对中间体B进行酯化反应得到新的中间体。
6. 中间体D制备：
   • 中间体C与二甲胺盐酸盐在DMF中反应生成相应的二甲基氨基甲烷衍生物。
7. 目标化合物8的制备：
   • 将中间体D、二甲胺盐酸盐和碳酸钾在DMF中反应得到目标化合物（1）。
8. 目标化合物9的制备：
   • 在氢气气氛下，使用10% Pd/C催化剂将目标化合物（1）中的4-硝基苯环还原为氨基，得到目标化合物（2）。
9. 瑞卢戈利的制备：
   • 将目标化合物（2）、N,N'-羰基二咪唑和N,N-二异丙基乙胺在乙腈中反应生成瑞卢戈利。

生物活性

Relugolix (RVT-601, TAK-385) 是一种选择性促性腺激素释放激素受体(GnRHR)拮抗剂，其对人GnRHR和猴GnRHR的IC50值分别为 0.33 nM 和 0.32 nM。这表明它具有很高的选择性和亲和力。

靶点信息

Target	Value
monkey GnRHR	0.32 nM
human GnRHR	0.33 nM

以上是瑞卢戈利的合成步骤及其生物活性和靶点信息。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞卢戈利 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 以11.2 g的产率得到relugolix hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  CN115626933

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  乙基2-((乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸基酯 在 盐酸 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 1-氯乙基氯甲酸酯 、 氰基磷酸二乙酯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium methylate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium iodide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -78.0~60.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 161.5h， 生成 瑞卢戈利
  参考文献：
  名称：

  1- {4- [1-（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲基氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3的发现，4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（TAK-385）作为人促性腺激素释放激素受体的有效，口服活性，非肽类拮抗剂

  摘要：

  我们以前发现了一种口服活性人促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，thieno [2,3 - d ]嘧啶-2,4-dione衍生物1（sufugolix）。为降低细胞色素P450（CYP）抑制活性并提高体内GnRH拮抗活性，对该支架进行了进一步优化。基于计算模型，我们将合成工作集中在噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-2,4-二酮环的5和3位的化学修饰上，从而发现了1- {4- [1 -（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（16b）作为高效和口服活性的GnRH拮抗剂。在没有CYP抑制的胎牛血清（FBS）存在下，化合物16b表现出强大的体外GnRH拮抗活性。口服16b维持3 h / kg剂量的去势食蟹猕猴血浆黄体生成激素水平的抑制作用超过24小时。化合

  DOI：

  10.1021/jm200216q

文献信息

• 一种瑞卢戈利或其盐的合成方法
  申请人：杭州科巢生物科技有限公司

  公开号：CN112552312B

  公开（公告）日：2022-08-05

  本发明提供的瑞卢戈利或与其盐的合成方法包括以1‑(二甲基氨基)‑3‑(4‑硝基苯基)‑2‑丙酮和氰基乙酸酯为起始原料，经缩合环化、烷基化反应、乌尔曼反应、偶联反应后得到瑞卢戈利4游离碱形式或盐形式：该合成路线优化了工艺，缩短了路线步骤，提高了路线效率，并且可以减少使用贵金属催化剂，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。我们还发现了瑞卢戈利的三种盐的形式，结晶性较好，易于纯化，利于提高产品纯度。
• 一种瑞卢戈利的合成方法
  申请人：四川伊诺达博医药科技有限公司

  公开号：CN110194776B

  公开（公告）日：2021-05-28

  本发明提供了一种制备瑞卢戈利中间体化合物8的方法，所述方法包括以下步骤：(a)化合物2与N,N'‑羰基二咪唑反应，得到化合物3；(b)化合物3与2,6‑二氟氯苄反应，得到化合物4；(c)化合物4与3‑氨基‑6‑甲氧基哒嗪反应，得到化合物5；(d)化合物5与N,N'‑羰基二咪唑反应，得到化合物6；(e)化合物6与N‑溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈反应，得到化合物7；(f)化合物7与二甲胺盐酸盐反应，得到化合物8。本发明还提供了一种制备瑞卢戈利的方法，所述方法包括以下步骤：(g)上述方法制得的化合物8与氢气在催化剂下反应，得到化合物9；(h)化合物9与N,N'‑羰基二咪唑、甲氧基胺盐酸盐反应，得到瑞卢戈利。本发明提供的制备瑞卢戈利的方法采用先闭环再偶联的路线，操作更简单，副反应少，反应条件温和，收率、纯度高，产品好纯化，适合商业规模化生产。
• 用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法
  申请人：北京海美源医药科技有限公司

  公开号：CN113135934A

  公开（公告）日：2021-07-20

  本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法。用于制备瑞卢戈利的中间体化合物为下述结构式所示化合物中的任意一种：以及其中，R为离去基团。本发明实施例提供新的用于制备瑞卢戈利的中间体，且提供了新的合成瑞卢戈利的方法，能够提升产率，减少杂质含量。
• 瑞卢戈利中间体及其制备方法
  申请人：上海博志研新药物技术有限公司

  公开号：CN113429423B

  公开（公告）日：2022-05-17

  本发明公开了瑞卢戈利中间体及其制备方法。本发明提供了一种化合物F的制备方法，其包括以下步骤：以有机溶剂和/或水的为溶剂，碱存在下，将化合物E进行环化反应，得到所述的化合物F即可。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、以本发明的中间体制得的瑞卢戈利产品纯度高、重金属元素含量低、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
• 一种Relugolix的制备方法及中间体化合物
  申请人：上海度德医药科技有限公司

  公开号：CN112745304A

  公开（公告）日：2021-05-04

  本发明提供了一种新的Relugolix的制备方法及两个新中间体化合物。本发明通过已有化合物2还原得到氨基化合物3，然后将化合物3与甲氧基胺或其盐进行缩合反应得到化合物4，最后将化合物4进行环化反应得到目标化合物1。本发明制备方法反应条件温和，反应可控性高；杂质少，不存在开环与脱甲基杂质，纯度好，后处理简单，收率高，既环保又经济,具有良好的工业化应用前景。