2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯 | 308831-94-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯
• 英文名称: ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate
• 英文别名: 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester；ethyl 2-[(2,6-difluorophenyl)methyl-ethoxycarbonylamino]-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate
• CAS: 308831-94-9
• 化学式: C₂₄H₂₂F₂N₂O₆S
• 分子量: 504.511
• InChiKey: VEQKKZQAOCWPKO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  623.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.362±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P261,P281,P305+P351+P338,P308+P313
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335,H350

制备方法与用途

应用的化合物2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，可以作为有机合成中间体和医药中间体，在实验室研发过程和化工医药合成过程中得到广泛应用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 20.0~80.0 ℃ 、172.37 kPa 条件下， 反应 60.5h， 生成 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl) amino)methyl)-5-(4-(3-methoxyureido)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物21a的发现：一种有效的口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂

  摘要：

  促性腺激素释放激素受体 (GnRH-R) 是属于视紫红质家族的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。GnRH-R 拮抗剂比促性腺激素释放激素激动剂更快地抑制睾酮至去势水平，但缺乏 GnRH-R 激动剂治疗早期常见的耀斑现象。最近 orgovyx (relugolix) 被批准为第一个口服 GnRH-R 拮抗剂，用于治疗晚期前列腺癌。然而， orgovyx 的药代动力学特征较差，口服生物利用度低，外排率高。在这里，我们通过对relugolix的修饰和构效关系研究，合理设计和合成了一系列衍生物（13a-m，21a-i），从而发现了21a作为一种高效的 GnRH-R 拮抗剂 (IC 50  = 2.18 nM)，具有改善的膜通透性 (Papp, AB = 0.98 × 10 -6  cm/s) 和口服生物利用度 (F % = 44.7)。化合物21a在 GnRH-R 处显示出高结合亲和力 (IC 50

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114679
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 56.0h， 生成 2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  1- {4- [1-（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲基氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3的发现，4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（TAK-385）作为人促性腺激素释放激素受体的有效，口服活性，非肽类拮抗剂

  摘要：

  我们以前发现了一种口服活性人促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，thieno [2,3 - d ]嘧啶-2,4-dione衍生物1（sufugolix）。为降低细胞色素P450（CYP）抑制活性并提高体内GnRH拮抗活性，对该支架进行了进一步优化。基于计算模型，我们将合成工作集中在噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-2,4-二酮环的5和3位的化学修饰上，从而发现了1- {4- [1 -（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（16b）作为高效和口服活性的GnRH拮抗剂。在没有CYP抑制的胎牛血清（FBS）存在下，化合物16b表现出强大的体外GnRH拮抗活性。口服16b维持3 h / kg剂量的去势食蟹猕猴血浆黄体生成激素水平的抑制作用超过24小时。化合

  DOI：

  10.1021/jm200216q

文献信息

• 含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN111925379B

  公开（公告）日：2022-02-15

  本发明属于药物技术领域，涉及含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途，以及包含该类化合物的药物组合物，它们可以作为促性腺激素释放激素受体拮抗剂。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在预防或治疗性激素依赖性疾病，包括但不限于，前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等疾病中的用途。
• 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN112047957B

  公开（公告）日：2022-02-01

  本发明属于药物技术领域，涉及取代的嘧啶二酮类化合物及其用途，以及包含该类化合物的药物组合物，它们可以作为促性腺激素释放激素受体拮抗剂。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在预防或治疗性激素依赖性疾病，包括但不限于，前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等疾病中的用途。
• Discovery of 1-{4-[1-(2,6-Difluorobenzyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methoxyurea (TAK-385) as a Potent, Orally Active, Non-Peptide Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor
  作者：Kazuhiro Miwa、Takenori Hitaka、Takashi Imada、Satoshi Sasaki、Mie Yoshimatsu、Masami Kusaka、Akira Tanaka、Daisuke Nakata、Shuichi Furuya、Satoshi Endo、Kazumasa Hamamura、Tomoyuki Kitazaki

  DOI：10.1021/jm200216q

  日期：2011.7.28

  We previously discovered an orally active human gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonist, thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione derivative 1 (sufugolix). To reduce the cytochrome P450 (CYP) inhibitory activity and improve in vivo GnRH antagonistic activity, further optimization of this scaffold was carried out. We focused our synthetic efforts on chemical modification at the 5 and 3 positions

  我们以前发现了一种口服活性人促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，thieno [2,3 - d ]嘧啶-2,4-dione衍生物1（sufugolix）。为降低细胞色素P450（CYP）抑制活性并提高体内GnRH拮抗活性，对该支架进行了进一步优化。基于计算模型，我们将合成工作集中在噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-2,4-二酮环的5和3位的化学修饰上，从而发现了1- 4- [1 -（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（16b）作为高效和口服活性的GnRH拮抗剂。在没有CYP抑制的胎牛血清（FBS）存在下，化合物16b表现出强大的体外GnRH拮抗活性。口服16b维持3 h / kg剂量的去势食蟹猕猴血浆黄体生成激素水平的抑制作用超过24小时。化合
• Thienopyrimidine compounds, their production and use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06297379B1

  公开（公告）日：2001-10-02

  A compound of formula (I) wherein R1 and R2 each is hydrogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy-carbonyl or C1-4 alkyl which may be substituted; R3 is hydrogen, halogen, hydroxy or C1-4 alkoxy which may be substituted; or adjacent two R3 may form C1-4 alkylenedioxy; R4 is hydrogen or C1-4 alkyl; R6 is C1-4 alkyl which may be substituted or a group of the formula (A) wherein R5 is hydrogen of R4 and R5 may form heterocycle; and n is 0-5, or a salt thereof, has an excellent GnRH-antagonizing activity, and is useful for preventing or treating sex hormone-dependent diseases.

  式（I）的化合物，其中R1和R2分别是氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基，可以被取代；R3是氢、卤素、羟基或C1-4烷氧基，可以被取代；或相邻的两个R3可以形成C1-4烷二氧基；R4是氢或C1-4烷基；R6是可以被取代的C1-4烷基或具有式（A）的基团，其中R5是R4的氢或R4和R5可以形成杂环；n为0-5，或其盐，具有出色的GnRH拮抗活性，并且用于预防或治疗性激素依赖性疾病。
• 含氮杂环基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN111909168B

  公开（公告）日：2022-02-01

  本发明属于药物技术领域，涉及含氮杂环基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途，以及包含该类化合物的药物组合物，它们可以作为促性腺激素释放激素受体拮抗剂。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在预防或治疗性激素依赖性疾病，包括但不限于，前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等疾病中的用途。