瑞卡帕布（AG-014699） | 459868-92-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 瑞卡帕布（AG-014699）
• 中文别名: 8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮杂卓-6-酮磷酸盐；磷酸瑞卡帕布；瑞卡帕布(AG-014699)；瑞卡帕布(AG-14699)；瑞卡帕布
• 英文名称: AG-014699
• 英文别名: rucaparib；PF-01367338；Rucaparib phosphate；6-fluoro-2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-3,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-1,4,6,8(13)-tetraen-9-one;phosphoric acid
• CAS: 459868-92-9
• 化学式: C₁₉H₁₈FN₃O*H₃O₄P
• 分子量: 421.365
• InChiKey: FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >173°C (dec.)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.05
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P310
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335

制备方法与用途

生物活性

RucaPARib (AG-014699, PF-01367338) 是一种PARP抑制剂，在无细胞试验中作用于PARP1的Ki值为1.4 nM，同时对其他八个PARP位点也有结合亲和力。其Phase 3临床数据表明了显著的效果。

靶点

Target	Value
PARP (Cell-free assay)	1.4 nM(Ki)

体外研究

AG-014699有效抑制纯化的全长人类PARP-1。在LoVo和SW620细胞中，该化合物表现出强烈的PARP抑制效果。作为AG14447的磷酸盐形式，它是第一个与temozolomide联用进行临床试验的PARP抑制剂。

AG-014699通过抑制下游NF-κB激活及单链断裂修复来增强辐射敏感性。它能够作用于DNA损伤激活的NF-κB，并克服传统NF-κB抑制剂的毒性，不会影响其他重要的炎症反应。在D283Med细胞中，1 μM AG-014699可使PARP-1活性降低至97.1%；而在NB-1691、SH-SY-5Y和SKNBE(2c) 细胞中，该化合物明显增强了Topotecan和Temozolomide的细胞毒性。

体内研究

AG-014699无毒，并显著增强D384Med移植瘤中temozolomide诱导的DNA修复功能蛋白表达。药物动力学研究表明，在脑组织中也检测到了该化合物，这表明它在治疗颅内恶性肿瘤方面具有潜在的应用价值。

体内模型（NB-1691和SHSY5Y移植瘤）研究显示AG-014699增强了temozolomide的抗癌活性，并产生了彻底且持久的肿瘤衰退现象。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞卡帕布（AG-014699） 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 瑞卡帕布
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF RUCAPARIB AND OF RUCAPARIB SALTS
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE RUCAPARIB ET DE SELS DE RUCAPARIB

  摘要：

  本发明涉及Rucaparib和Rucaparib盐的固态形式以及其制备的药物组合物。

  公开号：

  WO2018140377A1
• 作为产物：
  描述：

  瑞卡帕布 、 磷酸 以to yield 8-fluoro-2-(4-methylaminomethyl-phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one phosphate的产率得到瑞卡帕布（AG-014699）
  参考文献：
  名称：

  Salts of tricyclic inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerases

  摘要：

  以下公式化合物的药学上可接受的盐是多聚(ADP核糖)转移酶（PARP）抑制剂，并且在治疗癌症和缓解中风、头部创伤和神经退行性疾病的影响方面是有用的治疗药物。作为癌症治疗药物，本发明的化合物可以与细胞毒性药物和/或放射线等联用。

  公开号：

  US20040248879A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATMENT OF DISEASES INVOLVING ACIDIC OR HYPOXIC DISEASED TISSUES<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES IMPLIQUANT DES TISSUS MALADES ACIDES OU HYPOXIQUES
  申请人：CYBREXA INC

  公开号：WO2019136298A1

  公开（公告）日：2019-07-11

  Compounds for treatment of diseases having acidic or hypoxic diseased tissues and pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as methods for making and using the compounds and compositions.

  治疗具有酸性或低氧病态组织的疾病的化合物以及包含这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物和组合物的方法。
• [EN] CONJUGATED INHIBITORS OF DNA DAMAGE RESPONSE<br/>[FR] INHIBITEURS CONJUGUÉS DE LA RÉPONSE À L'ENDOMMAGEMENT DE L'ADN
  申请人：PROLYNX LLC

  公开号：WO2021041964A1

  公开（公告）日：2021-03-04

  Provided herein are releasable conjugates of inhibitors of DNA damage response suitable for use as therapeutic agents in the treatment of disease.

  本文提供了可释放的DNA损伤应答抑制剂的共轭物，适用于作为治疗疾病的治疗剂。
• [EN] SALTS OF TRICYCLIC INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE) POLYMERASES<br/>[FR] SELS D'INHIBITEURS TRICYCLIQUES DE POLY(ADP-RIBOSE) POLYMERASES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2004087713A1

  公开（公告）日：2004-10-14

  Pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula (I) below are poly(ADP-ribosyl)transferase (PARP) inhibitors, and are useful as therapeutics in treatment of cancers and the amelioration of the effects of stroke, head trauma, and neurodegenerative disease. As cancer therapeutics, the compounds of the invention may be used, e.g., in combination with cytotoxic agents and/or radiation.

  以下公式（I）化合物的药用可接受盐是多聚（ADP-核糖基）转移酶（PARP）抑制剂，并可用于治疗癌症和改善中风、头部创伤和神经退行性疾病的影响。作为癌症治疗药物，本发明化合物可与细胞毒性药剂和/或放射线联合使用。
• Compounds, compositions, and methods for treatment of diseases involving acidic or hypoxic diseased tissues
  申请人：Cybrexa 1, Inc.

  公开号：US10933069B2

  公开（公告）日：2021-03-02

  Compounds for treatment of diseases having acidic or hypoxic diseased tissues and pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as methods for making and using the compounds and compositions.

  用于治疗具有酸性或缺氧病变组织的疾病的化合物和包含这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物和组合物的方法。
• [EN] POLYMORPHIC AND AMORPHOUS FORMS OF THE PHOSPHATE SALT OF 8-FLUORO-2-{4-[(METHYLAMINO)METHYL]PHENYL}-1,3,4,5-TETRAHYDRO-6H-AZEPINO[5,4,3-CD]INDOL-6-ONE<br/>[FR] FORMULES POLYMORPHES ET AMORPHES DE SEL DE PHOSPHATE DE 8-FLUORO-2-{4-[(METHYLAMINO)METHYL]PHENYL}-1,3,4,5-TETRAHYDRO-6H-AZEPINO[5,4,3-CD]INDOL-6-ONE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2006033007A3

  公开（公告）日：2006-11-02