ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl)amino)methyl)-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate | 308832-01-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl)amino)methyl)-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate
• 英文别名: ethyl 2-[N-(2,6-difluorobenzyl)-N-ethoxycarbonylamino]-4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylaminomethyl]-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate；ethyl 2-[(2,6-difluorophenyl)methyl-ethoxycarbonylamino]-4-[[2-methoxyethyl(methyl)amino]methyl]-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate
• CAS: 308832-01-1
• 化学式: C₂₈H₃₁F₂N₃O₇S
• 分子量: 591.633
• InChiKey: RFIQZOLYYMFKFL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  688.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.314±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl)amino)methyl)-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 60.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 73.0h， 生成 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl) amino)methyl)-5-(4-(3-methoxyureido)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  1- {4- [1-（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲基氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3的发现，4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（TAK-385）作为人促性腺激素释放激素受体的有效，口服活性，非肽类拮抗剂

  摘要：

  我们以前发现了一种口服活性人促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，thieno [2,3 - d ]嘧啶-2,4-dione衍生物1（sufugolix）。为降低细胞色素P450（CYP）抑制活性并提高体内GnRH拮抗活性，对该支架进行了进一步优化。基于计算模型，我们将合成工作集中在噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-2,4-二酮环的5和3位的化学修饰上，从而发现了1- {4- [1 -（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（16b）作为高效和口服活性的GnRH拮抗剂。在没有CYP抑制的胎牛血清（FBS）存在下，化合物16b表现出强大的体外GnRH拮抗活性。口服16b维持3 h / kg剂量的去势食蟹猕猴血浆黄体生成激素水平的抑制作用超过24小时。化合

  DOI：

  10.1021/jm200216q
• 作为产物：
  描述：

  乙基2-((乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸基酯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium iodide 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl)amino)methyl)-5-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物21a的发现：一种有效的口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂

  摘要：

  促性腺激素释放激素受体 (GnRH-R) 是属于视紫红质家族的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。GnRH-R 拮抗剂比促性腺激素释放激素激动剂更快地抑制睾酮至去势水平，但缺乏 GnRH-R 激动剂治疗早期常见的耀斑现象。最近 orgovyx (relugolix) 被批准为第一个口服 GnRH-R 拮抗剂，用于治疗晚期前列腺癌。然而， orgovyx 的药代动力学特征较差，口服生物利用度低，外排率高。在这里，我们通过对relugolix的修饰和构效关系研究，合理设计和合成了一系列衍生物（13a-m，21a-i），从而发现了21a作为一种高效的 GnRH-R 拮抗剂 (IC 50  = 2.18 nM)，具有改善的膜通透性 (Papp, AB = 0.98 × 10 -6  cm/s) 和口服生物利用度 (F % = 44.7)。化合物21a在 GnRH-R 处显示出高结合亲和力 (IC 50

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114679

文献信息

• Discovery of 1-{4-[1-(2,6-Difluorobenzyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methoxyurea (TAK-385) as a Potent, Orally Active, Non-Peptide Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor
  作者：Kazuhiro Miwa、Takenori Hitaka、Takashi Imada、Satoshi Sasaki、Mie Yoshimatsu、Masami Kusaka、Akira Tanaka、Daisuke Nakata、Shuichi Furuya、Satoshi Endo、Kazumasa Hamamura、Tomoyuki Kitazaki

  DOI：10.1021/jm200216q

  日期：2011.7.28

  We previously discovered an orally active human gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonist, thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione derivative 1 (sufugolix). To reduce the cytochrome P450 (CYP) inhibitory activity and improve in vivo GnRH antagonistic activity, further optimization of this scaffold was carried out. We focused our synthetic efforts on chemical modification at the 5 and 3 positions

  我们以前发现了一种口服活性人促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，thieno [2,3 - d ]嘧啶-2,4-dione衍生物1（sufugolix）。为降低细胞色素P450（CYP）抑制活性并提高体内GnRH拮抗活性，对该支架进行了进一步优化。基于计算模型，我们将合成工作集中在噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-2,4-二酮环的5和3位的化学修饰上，从而发现了1- 4- [1 -（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（16b）作为高效和口服活性的GnRH拮抗剂。在没有CYP抑制的胎牛血清（FBS）存在下，化合物16b表现出强大的体外GnRH拮抗活性。口服16b维持3 h / kg剂量的去势食蟹猕猴血浆黄体生成激素水平的抑制作用超过24小时。化合
• Thienopyrimidine compounds, their production and use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06340686B1

  公开（公告）日：2002-01-22

  A compound of the formula: wherein R1 and R2 each is hydrogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy-carbonyl or C1-4 alkyl which may be substituted; R3 is hydrogen, halogen, hydroxy or C1-4 alkoxy which may be substituted; or adjacent two R3 may form C1-4 alkylenedioxy; R4 is hydrogen or C1-4 alkyl; R6 is C1-4 alkyl which may be substituted or a group of the formula: wherein R5 is hydrogen or R4 and R5 may form heterocycle; and n is 0-5, or a salt thereof, has an excellent GnRH-antagonizing activity, and is useful for preventing or treating sex hormone-dependent diseases.

  式中R1和R2分别为氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基或可取代的C1-4烷基；R3为氢、卤素、羟基或可取代的C1-4烷氧基；或相邻的两个R3可形成C1-4烷二氧基；R4为氢或C1-4烷基；R6为可取代的C1-4烷基或式中的基团：式中R5为氢或R4和R5可形成杂环；n为0-5，或其盐，具有优异的GnRH拮抗活性，可用于预防或治疗性激素依赖性疾病。
• THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USE THEREOF
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED

  公开号：US20140221381A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  The present invention provides a compound represented by the formula: wherein R 1 is a C 1-4 alkyl; R 2 is (1) a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent selected from the group consisting of (1′) a halogen, (2′) a hydroxy group, (3′) a C 1-4 alkyl and (4′) a C 1-4 alkoxy, (2) a phenyl which may have a substituent selected from the group consisting of (1′) a halogen, (2′) a C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, (3′) a mono-C 1-4 alkyl-carbamoyl-C 1-4 alkyl, (4′) a C 1-4 alkoxy and (5′) a mono-C 1-4 alkylcarbamoyl-C 1-4 alkoxy, or the like; R 3 is a C 1-4 alkyl; R 4 is a C 1-4 alkoxy, or the like; n is an integer of 1 to 4; or a salt thereof, as a thienopyrimidine compound having gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity.

  本发明提供了一种化合物，其表示为式：其中，R1是C1-4烷基；R2是(1)含氮的5-7元杂环基团，该基团可以具有从群组(1')卤素，(2')羟基，(3')C1-4烷基和(4')C1-4烷氧基中选择的取代基，或(2)苯基，该苯基可以具有从群组(1')卤素，(2')C1-4烷氧基-C1-4烷基，(3')单个C1-4烷基-氨基甲酰-C1-4烷基，(4')C1-4烷氧基和(5')单个C1-4烷基-氨基甲酰-C1-4烷氧基等中选择的取代基；R3是C1-4烷基；R4是C1-4烷氧基或类似物；n是1到4的整数；或其盐，作为一种具有促性腺激素释放激素拮抗活性的噻唑嘧啶化合物。
• Thienopyrimidines, process for preparing the same and use thereof
  申请人：Furuya Shuichi

  公开号：US20050222174A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The present invention provides a thienopyrimidine compound, represented by the formula [wherein, R 1 is C 1-4 alkyl, R 2 is (1) phenyl optionally having a substituent such as amino, mono C 1-4 alkylamino and di C 1-4 alkylamino, or (2) a heterocyclic group optionally having a substituent such as amino, mono C 1-4 alkylamino and di C 1-4 alkylamino and the like, R 3 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, R 4 is C 1-4 alkyl optionally having a substituent such as C 1-4 alkoxy-carbonyl, carboxyl, mono C 1-4 alkylamino and N—C 1-4 alkyl-N—C 7-10 aralkylamino and the like] or a salt thereof, which has antagonistic action for gonadotropin-releasing hormone.

  本发明提供了一种噻唑嘧啶化合物，其表示为[式中，R1为C1-4烷基，R2为(1)苯基，可选地具有氨基，单C1-4烷基氨基和双C1-4烷基氨基等取代基，或(2)杂环基，可选地具有氨基，单C1-4烷基氨基和双C1-4烷基氨基等取代基，R3为氢原子或C1-4烷基，R4为C1-4烷基，可选地具有C1-4烷氧基羰基，羧基，单C1-4烷基氨基和N-C1-4烷基-N-C7-10芳基烷基氨基等取代基]或其盐，其具有促性腺激素释放激素的拮抗作用。
• Substituted thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dione compounds and uses thereof
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US08058280B2

  公开（公告）日：2011-11-15

  The present invention provides a compound represented by the formula: wherein R1 is a C1-4 alkyl; R2 is (1) a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent selected from the group consisting of (1′) a halogen, (2′) a hydroxy group, (3′) a C1-4 alkyl and (4′) a C1-4 alkoxy, (2) a phenyl which may have a substituent selected from the group consisting of (1′) a halogen, (2′) a C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl, (3′) a mono-C1-4 alkyl-carbamoyl-C1-4 alkyl, (4′) a C1-4 alkoxy and (5′) a mono-C1-4 alkylcarbamoyl-C1-4 alkoxy, or the like; R3 is a C1-4 alkyl; R4 is a C1-4 alkoxy, or the like; n is an integer of 1 to 4; or a salt thereof, as a thienopyrimidine compound having gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity.

  本发明提供了一种化合物，其表示为式：其中R1是C1-4烷基；R2是(1)含氮的5-7元杂环基团，可以具有选自（1'）卤素，（2'）羟基，（3'）C1-4烷基和（4'）C1-4烷氧基的取代基，或（2）苯基，其可以具有选自（1'）卤素，（2'）C1-4烷氧基-C1-4烷基，（3'）单个C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基，（4'）C1-4烷氧基和（5'）单个C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基等的取代基；R3是C1-4烷基；R4是C1-4烷氧基或类似物；n是1到4的整数；或其盐，作为一种具有促性腺激素释放激素拮抗活性的噻唑嘧啶化合物。