ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl)amino)methyl)-5-(4-(3-methoxyureido)phenyl)thiophene-3-carboxylate | 737789-92-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl)amino)methyl)-5-(4-(3-methoxyureido)phenyl)thiophene-3-carboxylate
• 英文别名: ethyl 2-{[(2,6-difluorophenyl)methyl](ethoxycarbonyl)amino}-5-{4-[(methoxycarbamoyl)amino]phenyl}-4-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}thiophene-3-carboxylate；ethyl 2-[(2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino]-5-{4-[(methoxycarbamoyl)amino]phenyl}-4-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}thiophene-3-carboxylate；ethyl 2-[(2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino]-5-(4-{[(methoxyamino)carbonyl]amino}phenyl)-4-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}-3-thiophenecarboxylate；2-[(2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino]-5-(4-{[(methoxyamino)carbonyl]amino}phenyl)-4-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester；ethyl 2-[(2,6-difluorophenyl)methyl-ethoxycarbonylamino]-5-[4-(methoxycarbamoylamino)phenyl]-4-[[2-methoxyethyl(methyl)amino]methyl]thiophene-3-carboxylate
• CAS: 737789-92-3
• 化学式: C₃₀H₃₆F₂N₄O₇S
• 分子量: 634.701
• InChiKey: FVHQVVKKCISQKN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.304±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  147
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl)amino)methyl)-5-(4-(3-methoxyureido)phenyl)thiophene-3-carboxylate 在 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以76.9%的产率得到2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl) amino)methyl)-5-(4-(3-methoxyureido)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物21a的发现：一种有效的口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂

  摘要：

  促性腺激素释放激素受体 (GnRH-R) 是属于视紫红质家族的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。GnRH-R 拮抗剂比促性腺激素释放激素激动剂更快地抑制睾酮至去势水平，但缺乏 GnRH-R 激动剂治疗早期常见的耀斑现象。最近 orgovyx (relugolix) 被批准为第一个口服 GnRH-R 拮抗剂，用于治疗晚期前列腺癌。然而， orgovyx 的药代动力学特征较差，口服生物利用度低，外排率高。在这里，我们通过对relugolix的修饰和构效关系研究，合理设计和合成了一系列衍生物（13a-m，21a-i），从而发现了21a作为一种高效的 GnRH-R 拮抗剂 (IC 50  = 2.18 nM)，具有改善的膜通透性 (Papp, AB = 0.98 × 10 -6  cm/s) 和口服生物利用度 (F % = 44.7)。化合物21a在 GnRH-R 处显示出高结合亲和力 (IC 50

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114679
• 作为产物：
  描述：

  乙基2-((乙氧羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸基酯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 potassium iodide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~80.0 ℃ 、172.37 kPa 条件下， 反应 76.0h， 生成 ethyl 2-((2,6-difluorobenzyl)(ethoxycarbonyl)amino)-4-(((2-methoxyethyl)(methyl)amino)methyl)-5-(4-(3-methoxyureido)phenyl)thiophene-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物21a的发现：一种有效的口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂

  摘要：

  促性腺激素释放激素受体 (GnRH-R) 是属于视紫红质家族的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。GnRH-R 拮抗剂比促性腺激素释放激素激动剂更快地抑制睾酮至去势水平，但缺乏 GnRH-R 激动剂治疗早期常见的耀斑现象。最近 orgovyx (relugolix) 被批准为第一个口服 GnRH-R 拮抗剂，用于治疗晚期前列腺癌。然而， orgovyx 的药代动力学特征较差，口服生物利用度低，外排率高。在这里，我们通过对relugolix的修饰和构效关系研究，合理设计和合成了一系列衍生物（13a-m，21a-i），从而发现了21a作为一种高效的 GnRH-R 拮抗剂 (IC 50  = 2.18 nM)，具有改善的膜通透性 (Papp, AB = 0.98 × 10 -6  cm/s) 和口服生物利用度 (F % = 44.7)。化合物21a在 GnRH-R 处显示出高结合亲和力 (IC 50

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114679

文献信息

• Discovery of 1-{4-[1-(2,6-Difluorobenzyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methoxyurea (TAK-385) as a Potent, Orally Active, Non-Peptide Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor
  作者：Kazuhiro Miwa、Takenori Hitaka、Takashi Imada、Satoshi Sasaki、Mie Yoshimatsu、Masami Kusaka、Akira Tanaka、Daisuke Nakata、Shuichi Furuya、Satoshi Endo、Kazumasa Hamamura、Tomoyuki Kitazaki

  DOI：10.1021/jm200216q

  日期：2011.7.28

  We previously discovered an orally active human gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonist, thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione derivative 1 (sufugolix). To reduce the cytochrome P450 (CYP) inhibitory activity and improve in vivo GnRH antagonistic activity, further optimization of this scaffold was carried out. We focused our synthetic efforts on chemical modification at the 5 and 3 positions

  我们以前发现了一种口服活性人促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，thieno [2,3 - d ]嘧啶-2,4-dione衍生物1（sufugolix）。为降低细胞色素P450（CYP）抑制活性并提高体内GnRH拮抗活性，对该支架进行了进一步优化。基于计算模型，我们将合成工作集中在噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-2,4-二酮环的5和3位的化学修饰上，从而发现了1- 4- [1 -（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（16b）作为高效和口服活性的GnRH拮抗剂。在没有CYP抑制的胎牛血清（FBS）存在下，化合物16b表现出强大的体外GnRH拮抗活性。口服16b维持3 h / kg剂量的去势食蟹猕猴血浆黄体生成激素水平的抑制作用超过24小时。化合
• THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USE THEREOF
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED

  公开号：US20140221381A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  The present invention provides a compound represented by the formula: wherein R 1 is a C 1-4 alkyl; R 2 is (1) a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent selected from the group consisting of (1′) a halogen, (2′) a hydroxy group, (3′) a C 1-4 alkyl and (4′) a C 1-4 alkoxy, (2) a phenyl which may have a substituent selected from the group consisting of (1′) a halogen, (2′) a C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, (3′) a mono-C 1-4 alkyl-carbamoyl-C 1-4 alkyl, (4′) a C 1-4 alkoxy and (5′) a mono-C 1-4 alkylcarbamoyl-C 1-4 alkoxy, or the like; R 3 is a C 1-4 alkyl; R 4 is a C 1-4 alkoxy, or the like; n is an integer of 1 to 4; or a salt thereof, as a thienopyrimidine compound having gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity.

  本发明提供了一种化合物，其表示为式：其中，R1是C1-4烷基；R2是(1)含氮的5-7元杂环基团，该基团可以具有从群组(1')卤素，(2')羟基，(3')C1-4烷基和(4')C1-4烷氧基中选择的取代基，或(2)苯基，该苯基可以具有从群组(1')卤素，(2')C1-4烷氧基-C1-4烷基，(3')单个C1-4烷基-氨基甲酰-C1-4烷基，(4')C1-4烷氧基和(5')单个C1-4烷基-氨基甲酰-C1-4烷氧基等中选择的取代基；R3是C1-4烷基；R4是C1-4烷氧基或类似物；n是1到4的整数；或其盐，作为一种具有促性腺激素释放激素拮抗活性的噻唑嘧啶化合物。
• PREMATURE OVULATION PREVENTIVE AGENT
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP1917978A1

  公开（公告）日：2008-05-07

  The present invention provides a premature ovulation inhibitor for use in in vitro fertilization or embryo transfer process, which contains a nonpeptidic compound having a gonadotropin releasing hormone antagonistic action. The premature ovulation inhibitor for use in in vitro fertilization or embryo transfer process of the present invention is low toxic, permits oral administration, and has a superior inhibitory effect on premature ovulation in in vitro fertilization or embryo transfer process.

  本发明提供了一种用于体外受精或胚胎移植过程的过早排卵抑制剂，它含有一种具有促性腺激素释放激素拮抗作用的非肽类化合物。本发明的体外受精或胚胎移植过程中使用的过早排卵抑制剂毒性低，允许口服，对体外受精或胚胎移植过程中的过早排卵具有卓越的抑制作用。
• [EN] GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE ANTAGONIST, AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF<br/>[FR] ANTAGONISTE DE L'HORMONE DE LIBÉRATION DE LA GONADOTROPINE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION<br/>[ZH] 促性腺素释放激素拮抗剂及其制备方法和应用
  申请人：[en]SHANDONG LUYE PHARMACEUTICAL CO., LTD.;[zh]山东绿叶制药有限公司

  公开号：WO2023072284A1

  公开（公告）日：2023-05-04

  涉及一类促性腺素释放激素拮抗剂，其具有对促性腺激素释放激素的拮抗活性，并且可以用于预防或治疗性激素依赖性疾病，例如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经等，或其前体药物，或其药学可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，和含有其的药物组合物。 (I)
• Thienopyrimidine compounds and use thereof
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP1591446B1

  公开（公告）日：2013-03-06