N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺 | 849217-64-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
• 中文别名: N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；2-溴-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
• 英文名称: foretinib
• 英文别名: GSK1363089；XL880；N¹-{3-fluoro-4-[(6-(methyloxy)-7-{[3-(4-morpholinyl)propyl]oxy}-4-quinolinyl)oxy]phenyl}-N¹-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide；N-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[[3-(morpholin-4-yl)propyl]oxy]quinolin-4-yl]oxy]phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide；1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
• CAS: 849217-64-7
• 化学式: C₃₄H₃₄F₂N₄O₆
• 分子量: 632.664
• InChiKey: CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >98°C (dec.)
• 沸点：
  828.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.372
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、乙醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Foretinib (GSK1363089, EXEL-2880, XL-880, GSK089) 是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met和KDR的作用最强，在无细胞试验中IC50分别为0.4 nM和0.9 nM。它对Ron、Flt-1/3/4、Kit (c-Kit)、PDGFRα/β和Tie-2的抑制作用较弱，而对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。Phase 2。

体外研究

XL880能够有效抑制HGF受体家族酪氨酸激酶，其IC50值分别为：Met为0.4 nM，Ron为3 nM，KDR为0.9 nM，Flt-1/3/4分别为6.8 nM和2.8 nM。XL880还抑制B16F10、A549 和HT29细胞的集落生长，其IC50值分别为40 nM、29 nM和165 nM。最近的研究显示，XL880在胃癌细胞系MKN-45和KATO-III中对细胞增殖的影响不同：它抑制了MKN-45细胞中MET及其下游信号分子的磷酸化，而在KATO-III细胞中则作用于GFGR2。

体内研究

单次口服100 mg/kg剂量的XL880可以显著抑制B16F10肿瘤Met和配体（如HGF或VEGF）诱导的肝脏中Met以及肺部Flk-1/KDR受体磷酸化，这种效应持续24小时。每天一次以30至100 mg/kg剂量给予XL880可导致肿瘤负担减少，其中在100 mg/kg剂量下，肺表面肿瘤负担减少了58%；而在30 mg/kg剂量下则减少了50%。XL880处理B16F10实体瘤的小鼠表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制，其抑制率分别为64%和87%。

靶点

• Met (无细胞试验)：0.4 nM
• KDR (无细胞试验)：0.86 nM
• Tie-2 (无细胞试验)：1.1 nM
• Flt-1/3/4 (无细胞试验)：分别约为6.8 nM和2.8 nM

XL880不仅通过抑制Met对HGF的异常信号进行干预，还靶向参与肿瘤血管生成的多个受体酪氨酸激酶。其给药后可在2至4小时内引起人异种移植物中肿瘤出血坏死，并在96小时（即连续5天治疗后）观察到最大肿瘤坏死情况，从而实现完全消退。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺 在 磷酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS OF PREPARING QUINOLINE DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE QUINOLINE

  摘要：

  一种制备化合物I（1）或其药用可接受的盐的方法，其中：R1和R2与它们连接的氮原子共同形成一个6元杂环烷基，X1为H、Br、Cl或F；X2为H、Br、Cl或F；s为2-6；n1为1-2；n2为1-2。所述方法包括：将化合物H（1）与反应物Z（1）接触，以得到化合物I（1）：

  公开号：

  WO2010056960A1
• 作为产物：
  描述：

  7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基喹啉 在 palladium 10% on activated carbon 2,6-二甲基吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 1,4-环己二烯 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 17.75h， 生成 N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] C-MET MODULATORS AND METHODS OF USE
  [FR] MODULATEURS DE C-MET ET PROCEDE D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2005030140A3

文献信息

• 酪氨酸激酶抑制剂XJF007及其中间体的制备方法
  申请人：上海翔锦生物科技有限公司

  公开号：CN109824587A

  公开（公告）日：2019-05-31

  本发明公开了一种具有下述通式(I)结构式的酪氨酸激酶抑制剂XJF007及其中间体的制备方法。本发明的制备方法，采用先构建核心药效团，再连接两边侧链的汇集式合成策略，在合成的末尾阶段或最后阶段连接碱性3级胺，极大地降低了由该碱性基团带来的低产率和反应后处理及分离纯化的困难。本发明方法路线短，收敛性强，操作简便，产率高，有效地降低了成本，适合于放大及工业化生产。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES
  申请人：METCALF ANDREW T

  公开号：WO2019075108A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Provided herein are compound of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof which exhibit rearranged during transfection (RET) kinase inhibition. In particular, provided herein are novel crystalline forms of 4-(6-(4-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula I), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula II), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-(6-methoxynicotinoyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula III), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(4-hydroxy-4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula IV), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, processes for making the compounds, and the use of the compounds in therapy. More particularly, the application relates to novel crystalline forms of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了化合物I-IV及其药学上可接受的盐，这些化合物在转染期间表现出重排（RET）激酶抑制作用。具体来说，本文提供了4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物I）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物II）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物III）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物IV）及其药学上可接受的盐，包括含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及这些化合物在治疗中的应用。更具体地，本申请涉及化合物I-IV的新晶型及其药学上可接受的盐，用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。
• Quinoline and cinnoline derivatives and their applications
  申请人：Shenyang Pharmaceutical University

  公开号：US20140364431A1

  公开（公告）日：2014-12-11

  The present invention relates to a series of quinoline and cinnoline derivatives of general formula I, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs thereof. And the compounds of general formula I show potent inhibitory activity gainst c-Met kinase. The present invention further relates to the uses of the compounds, pharmaceutically acceptable salts and hydrates for the preparation of medicaments for the treatment and/or prevention of diseases caused by abnormal expression of c-Met kinase, especially for treatment and/or prevention of cancer.

  本发明涉及一系列喹啉和茴香啉衍生物，其一般式为I，以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。一般式I的化合物显示出对c-Met激酶的强效抑制活性。本发明还涉及这些化合物、药学上可接受的盐和水合物的用途，用于制备用于治疗和/或预防由c-Met激酶异常表达引起的疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防癌症。
• NOVEL QUINOLINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS
  申请人：Shenyang Pharmaceutical University

  公开号：US20150307453A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  The invention relates to a series of quinoline derivatives of general formula I, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs. Thereof M, R 1 , R 2 , X, Y and n are defined as claims. And the compounds of general formula I show potent inhibitory activity against c-Met kinase. The present invention further relates to the uses of the compounds, pharmaceutically acceptable salts and hydrates for the preparation of medicaments for the treatment and/or prevention of diseases caused by abnormal expression of c-Met kinase, especially for treatment and/or prevention of cancer.

  该发明涉及一系列喹啉衍生物，其一般式为I，包括药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。其中M、R1、R2、X、Y和n的定义如索取权所述。一般式I的化合物显示出对c-Met激酶的强效抑制活性。本发明还涉及这些化合物、药学上可接受的盐和水合物的用途，用于制备用于治疗和/或预防由c-Met激酶异常表达引起的疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防癌症。
• [EN] SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143977A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: [INSERT FORMULA I] and tautomers, stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and Ry have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了Formula I的化合物：[插入Formula I]及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化合物，其中R1、R2和Ry具有规范中给定的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和紊乱。