2,3-二脱氧胞啶 | 7481-89-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 核苷类药物 - 脱氧核苷酸及其类似物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: 2,3-二脱氧胞啶
• 中文别名: 2',3'-二脱氧胞苷；扎西胞苷；2,3-二脱氧胞嘧啶核苷；2',3'-二脱氧胞甙；双脱氧胞嘧啶核苷；扎西他滨；2',3-双脱氧胞嘧啶核苷；2’,3’-二脱氧胞苷；2',3'-二脱氧胞啶；2",3"-二脱氧胞苷；2",3"-二脱氧胞甙；二脱氧胞苷；双脱氧胞苷；2',3'-双脱氧胞苷
• 英文名称: 2`,3`-dideoxycytidine
• 英文别名: 2',3'-Dideoxycytidine；Zalcitabine；4-amino-1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one
• CAS: 7481-89-2
• 化学式: C₉H₁₃N₃O₃
• 分子量: 211.221
• InChiKey: WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N

物化性质

• 熔点：
  217-218 °C(lit.)
• 比旋光度：
  D25 +81° (c = 0.635 in water)
• 沸点：
  350.9°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2605 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO（轻微加热）、甲醇（轻微）、水（轻微、超声处理）
• 物理描述：
  2',3'-dideoxycytidine is a white crystalline powder. Odorless. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Crystals from ethanol and benzene
• 蒸汽压力：
  5.8X10-8 mm Hg @ 25 °C /Estimated/
• 稳定性/保质期：

  Bulk: Dideoxycytidine is stable in bulk form through 90 days at room temperature and at 50 °C under both light and dark conditions. Solution: Dideoxycytidine was stable in distilled water through 72 hrs.

• 旋光度：
  ( c = 1, H2O) [a]25D >= +70°

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

扎西他滨据报道不会经历显著肝脏代谢；它主要在细胞内被磷酸化成扎西他滨三磷酸，这是HIV逆转录酶的活性底物。在给予治疗剂量后，扎西他滨三磷酸的浓度保持在低水平，难以通过定量检测和测量在血浆中。

Zalcitabine is not reported to undergo significant hepatic metabolism; it is mainly phosphorylated intracellularly to zalcitabine triphosphate, the active substrate for HIV-reverse transcriptase. The concentration of zalcitabine triphosphate remains low for quantitative detection and measurement in the plasma following administration of therapeutic doses.

来源:DrugBank

代谢

扎西他滨的代谢命运在人类中尚未被完全评估。脱氧尿苷（ddU）是扎西他滨已识别的主要代谢物。在尿液和粪便中，ddU 占扎西他滨口服剂量的不到15%。扎西他滨在肝脏中并未显著代谢，并且对人类胞苷脱氨酶，一种降解许多胞苷衍生物的分解酶，相对抵抗。因为扎西他滨对胞苷脱氨酶的降解相对抵抗，该药物在血浆中稳定，并且对肝脏的首过代谢有抵抗力。

The metabolic fate of zalcitabine has not been fully evaluated in humans. Dideoxyuridine (ddU) is the principal metabolite that has been identified for zalcitabine. In both urine and feces, ddU accounts for less than 15% of an oral dose of zalcitabine. Zalcitabine is not metabolized substantially in the liver and is relatively resistant to human cytidine deaminase, a catabolic enzyme that degrades many cytidine derivatives. Because zalcitabine is relatively resistant to degradation by cytidine deaminase, the drug is stable in plasma and resistant to first-pass metabolism in the liver.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

肝脏代谢物尚未观察到。扎西他滨的抗病毒作用，与齐多夫定和地丹诺辛相似，依赖于磷酸化和并入DNA。第一步是通过酶2'-脱氧胞苷激酶形成扎西他滨一磷酸盐，随后通过胞嘧啶一磷酸激酶和核苷酸二磷酸激酶酶的作用，分别形成二磷酸盐和三磷酸盐代谢物。

Hepatic metabolites have not been observed. The antiviral action of zalcitabine, like that of zidovudine and didanosine, is dependent on phosphorylation and incorporation into DNA. The first step is the formation of zalcitabine monophosphate by the enzyme 2'-deoxycytidine kinase, which is followed by formation of the diphosphate and triphosphate metabolites through the action of the cytosine monophosphate kinase and nucleotide diphosphate kinase enzymes, respectively.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

肝脏。 消除途径：未改变的药物的肾排泄似乎是最主要的消除途径，约占静脉给药剂量的80%和口服给药剂量的60%，在给药后24小时内（n=19）。肾清除率超过肾小球滤过率，这表明肾小管分泌有助于肾脏消除扎西他滨。 半衰期：2小时

Hepatic. Route of Elimination: Renal excretion of unchanged drug appears to be the primary route of elimination, accounting for approximately 80% of an intravenous dose and 60% of an orally administered dose within 24 hours after dosing (n=19). Renal clearance exceeds glomerular filtration rate suggesting renal tubular secretion contributes to the elimination of zalcitabine by the kidneys. Half Life: 2 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

扎西他滨是一种抗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI）。在细胞内，扎西他滨通过细胞酶的连续作用转化为其活性代谢物，去氧胞苷酸三磷酸（ddCTP）。ddCTP通过竞争天然底物脱氧胞苷酸三磷酸（dCTP）的使用以及整合到病毒DNA中，干扰病毒RNA指导的DNA聚合酶（逆转录酶）。由于缺乏3'-OH基团，形成DNA链延伸所需的5'至3'磷酸二酯键被抑制，从而终止病毒DNA的生长。

Zalcitabine is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) with activity against Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1). Within cells, zalcitabine is converted to its active metabolite, dideoxycytidine 5'-triphosphate (ddCTP), by the sequential action of cellular enzymes. ddCTP interferes with viral RNA-directed DNA polymerase (reverse transcriptase) by competing for utilization of the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate (dCTP), as well as incorpating into viral DNA. Due to it's lack of a 3'-OH group, the formation of a 5' to 3' phosphodiester linkage that is necessary for DNA chain elongation is inhibited, thus leading to the termination of viral DNA growth.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌性证据

评估：在人类中，对于扎利克嗪的致癌性证据不足。在实验动物中，对于扎利克嗪的致癌性证据充分。总体评估：扎利克嗪可能对人类具有致癌性（2B组）。

Evaluation: There is inadequate evidence in humans for the carcinogenicity of zalcitabine. There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of zalcitabine. Overall evaluation: Zalcitabine is possibly carcinogenic to humans (Group 2B).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌剂：扎利司他滨

IARC Carcinogenic Agent:Zalcitabine

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：2B组：可能对人类致癌

IARC Carcinogenic Classes:Group 2B: Possibly carcinogenic to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构专论卷76：（2000年）一些抗病毒和抗肿瘤药物以及其他药物

IARC Monographs:Volume 76: (2000) Some Antiviral and Antineoplastic Drugs, and Other Pharmaceutical Agents

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后生物利用度超过80%。

Bioavailability is over 80% following oral administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏对未改变药物的排泄似乎是主要的消除途径，大约占静脉注射剂量的80%和口服剂量的60%，在给药后24小时内（n=19）。肾脏清除率超过肾小球滤过率，这表明肾小管分泌有助于肾脏消除扎西他滨。

Renal excretion of unchanged drug appears to be the primary route of elimination, accounting for approximately 80% of an intravenous dose and 60% of an orally administered dose within 24 hours after dosing (n=19). Renal clearance exceeds glomerular filtration rate suggesting renal tubular secretion contributes to the elimination of zalcitabine by the kidneys.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

0.304到0.734升/千克

0.304 to 0.734 L/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

285毫升/分钟 [接受1.5毫克静脉输注1小时的HIV感染患者]

285 mL/min [HIV-infected patients receiving 1.5 mg IV infusion for 1 hour]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

扎西他滨主要通过尿液排出。大约60-70%的口服剂量或75-80%的静脉注射剂量的药物在24小时内以原形通过尿液排出；大约10%的口服给药剂量以原形药物和ddU的形式通过粪便排出。

Zalcitabine is eliminated principally in urine. Approximately 60-70% of an oral dose or 75-80% of an IV dose of the drug is eliminated unchanged in urine within 24 hours; approximately 10% of an orally administered dose is eliminated in feces as unchanged drug and ddU.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R40
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  OTH
• RTECS号：
  HA3870000
• 危险标志：
  GHS08
• 危险性描述：
  H351
• 危险性防范说明：
  P281

制备方法与用途

生物活性

Zalcitabine（NSC 606170, Ro 24-2027/000）是一种核苷类HIV逆转录酶抑制剂（NARTI），用于晚期免疫缺陷病毒感染患者的治疗。

靶点

• 目标：HIV逆转录酶

化学性质

Zalcitabine 从乙醇和苯中结晶，熔点报道为215-217℃ 或 209~210℃。其旋光度在水中的测定值为[α]²³⁺81°（C=0.635）。紫外吸收最大值分别为：0.1mol/L 盐酸中于280nm，ε17,720；0.1mol/L 氢氧化钠中于270nm，ε8,410。

用途

Zalcitabine 是一种抗病毒药物，用于抗癌和治疗艾滋病。它作用于 HIV 复制的早期阶段，抑制病毒的逆转录酶活性并终止病毒 DNA 链的复制。

生产方法

• 步骤一：将 N-乙酰基胞嘧啶核苷（4g，14mmol）溶解在200ml 乙腈中，回流30分钟。然后，在30分钟内缓慢滴加乙酰溴（10ml，0.137mol），继续回流3小时。
• 步骤二：蒸发溶剂后，将剩余物溶解于100ml 氯仿中，并用100ml 水洗涤。蒸去氯仿后，使用10ml 乙醇重结晶得2g 无色片状结晶的化合物（I），熔点为179-180℃（分解）。
• 步骤三：将化合物（I）（1g，2.3mmol）、1g 碳酸钙、0.2g 钯-硫酸钡和50ml 50% 甲醇混合，在25℃常压下与氢气摇晃1小时，吸收60ml 氢。
• 步骤四：过滤除去结晶后，浓缩滤液至干。将剩余物溶解于10ml 20% 氨-甲醇溶液中，并在5℃下放置过夜。进行柱层析后，用乙醇重结晶得34mg 无色结晶的扎西他滨，收率为7%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,3-二脱氧胞啶 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以57%的产率得到5-溴-2',3'-二脱氧-胞苷
  参考文献：
  名称：

  5-substituted-2',3'-dideoxycytidine compounds with anti-HTLV-III activity

  摘要：

  抗逆转录病毒活性强的5-取代2',3'-脱氧胞苷化合物及其一磷酸盐已被披露。5-氟和5-氮取代的2',3'-脱氧胞苷化合物已被发现对HTLV-III/LAV病毒有效。

  公开号：

  US04788181A1
• 作为产物：
  描述：

  1-[5'-O-(tert-butyldimethylsilyl)-2',3'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl]-cytosine 在 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 2,3-二脱氧胞啶
  参考文献：
  名称：

  对 LINE-1 迁移率具有抑制活性的 2,3-双脱氧-d-核糖衍生的嘧啶核苷的 NMR 研究

  摘要：

  嘧啶核苷类似物具有很高的药理学价值。它们显示出非常有用的抗 VIH、乙型肝炎病毒和抗癌活性的抗病毒活性，目前用于治疗这些疾病。鉴于其重要性，许多科学家修改了这些核苷类似物的结构，以寻求改善其特性、靶向特异性、功效并降低其毒性。由于这项研究，一些类似物被描述为具有改进的特性，其中包括源自 2,3-双脱氧-D-核糖的核苷，如齐多夫定 (AZT)、去羟肌苷 (ddI) 和扎西他滨 (ddC)。许多研究人员还研究了这些化合物的核磁共振谱。特别是，他们描述了异头构型对化合物中的 H 和 C NMR 信号的影响，例如，腺苷核苷或异核苷。作为我们抑制转座因子（如 LINE-1）研究的一部分，我们合成了（方案 1）18 种 2',3'-双脱氧核糖核苷性质的核苷类似物（化合物 1-18，图 1）及其相应的前体（化合物 19-36，图 2）和针对哺乳动物 LINE-1 逆转录转座的 1-18 检测，获得了非常

  DOI：

  10.1002/mrc.4942
• 作为试剂：
  描述：

  对甲酚 、 (甲硫基)乙酸 在 2,3-二脱氧胞啶 作用下， 以87%的产率得到(4-Methylphenyl) 2-methylsulfanylacetate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of benzofuranones related to diazonamide via an intramolecular Pummerer reaction

  摘要：

  Treatment of in situ generated 2-thiolaethyl-2-chloro-2-phenylacetyl aryl esters with SnCl4 (catalytic) resulted in the formation of the corresponding 3-thiomethylbenzofuran-2-ones. (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(98)02386-7

文献信息

• [EN] METALLOENZYME INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE MÉTALLOENZYMES
  申请人：VPS 3 INC

  公开号：WO2018165520A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  Provided are compounds having HDAC6 modulating activity, and methods of treating diseases, disorders or symptoms thereof mediated by HDAC6.

  提供具有HDAC6调节活性的化合物，以及通过HDAC6介导的治疗疾病、疾病或症状的方法。
• Integrase inhibitors
  申请人：Cai R. Zhenhong

  公开号：US20080058315A1

  公开（公告）日：2008-03-06

  Tricyclic compounds, protected intermediates thereof, and methods for inhibition of HIV-integrase are disclosed.

  三环化合物，其受保护的中间体，以及用于抑制HIV整合酶的方法被披露。
• 3-Aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
  申请人：Xue Chu-Biao

  公开号：US20060004018A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention is directed to compounds of Formula I: which are modulators of chemokine receptors. The compounds of the invention, and compositions thereof, are useful in the treatment of diseases related to chemokine receptor expression and/or activity.

  本发明涉及以下式的化合物： 这些化合物是趋化因子受体的调节剂。本发明的化合物及其组合物在治疗与趋化因子受体表达和/或活性相关的疾病方面是有用的。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。

表征谱图