索非布韦杂质12 | 1496551-72-4

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: 索非布韦杂质12
• 英文名称: 1-((2R,3R,4R,5R)-3-chloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyltetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 1-[(2R,3R,4R,5R)-3-chloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 1496551-72-4
• 化学式: C₁₀H₁₃ClN₂O₅
• 分子量: 276.677
• InChiKey: VOLNMMPJJDPQDE-VPCXQMTMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  99.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  索非布韦杂质36	((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoyloxy)-4-chloro-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl benzoate	1496551-71-3	C24H21ClN2O7	484.893
  2’-C-甲基尿苷	2'-C-methyluridine	31448-54-1	C10H14N2O6	258.231
  ——	1-(2'-C-methyl-β-D-arabinofuranosyl)uracil	114262-49-6	C10H14N2O6	258.231
  索非布韦杂质14	2'-deoxy-2'-chloro-2'-C-methyl-3',5'-di-O-benzoyl-N4-benzoylcytidine	1496551-70-2	C31H26ClN3O7	588.016
  ——	2'-deoxy-2'-methyleneuridine	119410-95-6	C10H12N2O5	240.216
  ——	(2R,3R,3aS,9aR)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3a-methyl-2,3,3a,9a-tetrahydro-6H-furo[2',3':4,5]oxazolo[3,2-a]pyrimidin-6-one	944476-40-8	C10H12N2O5	240.216

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	1-[(2R,3R,4R,5R)-3-chloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]-3-(phenylmethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione	——	C18H21ClN2O6	396.828
  ——	2'-C-chloro-UTP	——	C10H16ClN2O14P3	516.616
  ——	2'-chloro-2′-deoxy-4′-fluoro-2'-C-methyluridine	1613590-80-9	C10H12ClFN2O5	294.667
  ——	1-[(2R,3R,4R)-3-chloro-4-hydroxy-3-methyl-5-methylideneoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione	1613590-76-3	C10H11ClN2O4	258.661
  ——	propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-4-chloro-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-propylsulfanylphosphoryl]amino]propanoate	——	C19H31ClN3O8PS	527.963
  ——	propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-4-chloro-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-propylsulfanylphosphoryl]amino]propanoate	——	C19H31ClN3O8PS	527.963
  乌磷布韦	uprifosbuvir	1496551-77-9	C22H29ClN3O9P	545.914
  ——	((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-chloro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alanine isopropyl ester	——	C22H29ClN3O9P	545.914
  ——	propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-4-chloro-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-cyclopentylsulfanylphosphoryl]amino]propanoate	——	C21H33ClN3O8PS	554.001
  ——	propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-4-chloro-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-cyclopentylsulfanylphosphoryl]amino]propanoate	——	C21H33ClN3O8PS	554.001

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  索非布韦杂质12 在 吡啶 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 四丁基氢氧化铵 、 氨 、 碘 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 triethylamine tris(hydrogen fluoride) 、 间氯过氧苯甲酸 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 propan-2-yl (2S)-2-[[[(2S,3R,4R,5R)-4-chloro-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
  参考文献：
  名称：

  4'-Fluoro-2'-取代尿苷三磷酸和核苷酸前药的合成和抗 HCV 活性：发现用于治疗肝炎的 4'-Fluoro-2'-C-甲基尿苷 5'-氨基磷酸酯前药 (AL-335) C 感染。

  摘要：

  我们报告了一系列 4'-fluoro-2'- C-取代尿苷的合成和生物学评价。尿苷类似物的三磷酸盐表现出对丙型肝炎病毒 (HCV) NS5B 聚合酶的有效抑制作用，IC50 值低至 27 nM。在 HCV 亚基因组复制子测定中，这些尿苷类似物的氨基磷酸酯前药表现出非常有效的活性，EC50 值低至 20 nM。先导化合物 AL-335 (53) 在体外单次口服剂量后，在人原代肝细胞和 Huh-7 细胞以及狗肝脏中表现出高水平的三磷酸核苷。化合物 53 被选择用于临床开发，在 1 期和 2 期试验中显示出有希望的结果。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00143
• 作为产物：
  描述：

  (4S,5R)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-4-甲基-1,3 在 吡啶 、 盐酸 、 四丁基氯化铵 、 氨 、 四氯化锡 、 溶剂黄146 、 lithium tri-t-butoxyaluminum hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 氯苯 为溶剂， 反应 55.75h， 生成 索非布韦杂质12
  参考文献：
  名称：

  4'-Fluoro-2'-取代尿苷三磷酸和核苷酸前药的合成和抗 HCV 活性：发现用于治疗肝炎的 4'-Fluoro-2'-C-甲基尿苷 5'-氨基磷酸酯前药 (AL-335) C 感染。

  摘要：

  我们报告了一系列 4'-fluoro-2'- C-取代尿苷的合成和生物学评价。尿苷类似物的三磷酸盐表现出对丙型肝炎病毒 (HCV) NS5B 聚合酶的有效抑制作用，IC50 值低至 27 nM。在 HCV 亚基因组复制子测定中，这些尿苷类似物的氨基磷酸酯前药表现出非常有效的活性，EC50 值低至 20 nM。先导化合物 AL-335 (53) 在体外单次口服剂量后，在人原代肝细胞和 Huh-7 细胞以及狗肝脏中表现出高水平的三磷酸核苷。化合物 53 被选择用于临床开发，在 1 期和 2 期试验中显示出有希望的结果。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00143

文献信息

• SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
  申请人：Alios BioPharma, Inc.

  公开号：US20150105341A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Disclosed herein are nucleosides, nucleotides and nucleotide analogs, methods of synthesizing the same and methods of treating diseases and/or conditions such as a Picornavirus and/or Flaviviridae infection with one or more nucleosides, nucleotides and nucleotide analogs.

  本文披露了核苷、核苷酸和核苷酸类似物，以及它们的合成方法以及利用一个或多个核苷、核苷酸和核苷酸类似物治疗如小核糖核病毒和/或黄病毒科感染等疾病和/或症状的方法。
• 抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途
  申请人：杨学聪

  公开号：CN106543253B

  公开（公告）日：2019-04-02

  本发明提供了一种抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途，核苷类氨基磷酸酯化合物是核苷以磷氧键连接磷酸酯，结构如通式a、a1、a2、b、b1和b2所描述的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶。本发明提供的新型核苷氨基磷酸酯在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在糖环上，氯原子取代氟原子，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性。通过对碱基、糖环和前药部分系统的改造和优化，部分合成化合物的抗丙肝活性高于索非布韦2‑10倍，同时，在代谢关键部位的优化，合成化合物在血浆中显示比索非布韦更强的代谢稳定性和化学稳定性。
• THIOPHOSPHATE NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HCV
  申请人：IDENIX PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20140248242A1

  公开（公告）日：2014-09-04

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of Flaviviridae infections, including HCV infections. In certain embodiments, the compounds are according to Formula 2001: where PD, Base, R A and R B are as provided herein. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents.

  本文提供了用于治疗黄病毒科感染，包括HCV感染的化合物、组合物和方法。在某些实施例中，所述化合物符合以下公式2001： 其中PD、Base、R A 和R B 如本文所述。在某些实施例中，披露了核苷类衍生物的化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒药物联合使用。
• New reactions and processes for the efficient synthesis of a HCV NS5b prodrug
  作者：Robert K. Orr、Jamie M. McCabe Dunn、Andrew Nolting、Alan M. Hyde、Eric R. Ashley、Joseph Leone、Eric Sirota、Jon A. Jurica、Andrew Gibson、Christopher Wise、Steven Oliver、Rebecca T. Ruck

  DOI：10.1039/c8gc00102b

  日期：——

  Herein we describe the route scouting and process development efforts toward a green and sustainable synthesis of the HCV NS5b cyclic prodrug nucleoside (CPN) 1. Through the discovery and development of a crystallization-induced dynamic resolution and a novel chemo- and stereo-selective phosphorylation reaction, we eliminated costly chromatographies and protecting group manipulations utilized in the

  在这里，我们描述了针对HCV NS5b环状前药核苷（CPN）1的绿色和可持续合成的路线探索和工艺开发工作。通过发现和开发结晶诱导的动态拆分以及新颖的化学和立体选择磷酸化反应，我们消除了昂贵的色谱分离并保护了该化合物初始方法中使用的基团操作，并实施了高度精简且可持续的方法目标分子。我们将演示这些改进如何影响公斤级API的PMI，并将我们的工作与复杂程度相似的API的PMI进行比较。
• [EN] PROCESS FOR MAKING NUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA FABRICATION DE COMPOSÉS DE PHOSPHORAMIDATE DE NUCLÉOSIDE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016064797A1

  公开（公告）日：2016-04-28

  The present invention is directed to a process for making Nucleoside Phosphoramidate Compounds of formula (I): which are useful for the treatment and prophylaxis of HCV infection. The present invention is also directed to compounds that are useful as synthetic intermediates for making the compounds of formula (I).

  本发明涉及一种制备式(I)核苷磷酰胺化合物的方法，该方法对治疗和预防HCV感染有用。本发明还涉及可用作制备式(I)化合物的合成中间体的化合物。