蓓萨罗丁 | 153559-49-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 蓓萨罗丁
• 中文别名: 蓓萨罗汀；4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸；贝沙罗汀
• 英文名称: bexarotene
• 英文别名: targretin；4-(1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)vinyl)benzoic acid；LGD1069；4-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethynyl]benzoic acid；4-{1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl}benzoic acid；4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenyl)-ethenyl]benzoic acid；TTNPB；4-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)ethenyl]benzoic acid
• CAS: 153559-49-0
• 化学式: C₂₄H₂₈O₂
• 分子量: 348.485
• InChiKey: NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  230-231°C
• 沸点：
  489.7±44.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.042
• 溶解度：
  溶于DMSO和乙醇
• 最大波长(λmax)：
  264nm(MeOH)(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Off-white to white powder
• 蒸汽压力：
  3.5X10-9 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Avoid exposing to high temperatures and humidity after the bottle is opened. Protect from light.
• 解离常数：
  pKa = 4.2 (carboxylic acid) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

四个贝沙罗汀代谢物已在血浆中被识别出来：6-和7-羟基-贝沙罗汀以及6-和7-酮-贝沙罗汀。体外研究表明，细胞色素P450 3A4是形成氧化代谢物的主要细胞色素P450，并且这些氧化代谢物可能会被葡萄糖醛酸化。氧化代谢物在维甲酸受体激活的体外实验中是活跃的，但父母药物及其任何代谢物对/bexarotene/疗效和安全性的相对贡献尚不清楚。

Four bexarotene metabolites have been identified in plasma: 6- and 7-hydroxy-bexarotene and 6- and 7-oxo-bexarotene. In vitro studies suggest that cytochrome P450 3A4 is the major cytochrome P450 responsible for formation of the oxidative metabolites and that the oxidative metabolites may be glucuronidated. The oxidative metabolites are active in in vitro assays of retinoid receptor activation, but the relative contribution of the parent and any metabolites to the efficacy and safety of /bexarotene/ is unknown.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

贝沙罗替尼已知的人类代谢物包括7-氧代-贝沙罗替尼、6-羟基-贝沙罗替尼和7-羟基-贝沙罗替尼。

Bexarotene has known human metabolites that include 7-oxo-bexarotene, 6-hydroxy-bexarotene, and 7-hydroxy-bexarotene.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

接受贝沙罗汀治疗的病人中有5%出现血清转氨酶升高，但异常通常是轻微的、暂时的，并且不伴随症状或黄疸。然而，已有报道在使用贝沙罗汀治疗时出现临床上明显的肝损伤并伴有黄疸的情况，其中一些情况严重甚至致命。肝毒性似乎在高剂量时更为常见。贝沙罗汀引起的肝损伤的临床特征尚未在任何细节中描述，肝毒性的案例报告也尚未发表。尽管如此，产品标签提到了肝毒性，并建议前瞻性地监测常规肝功能测试。

Serum aminotransferase elevations occur in 5% of patients treated with bexarotene, but the abnormalities are generally mild, transient and not associated with symptoms or jaundice. However, cases of clinically apparent liver injury with jaundice have been reported with bexarotene therapy, some of which were severe and even fatal. Hepatotoxicity appears to be more common with higher doses. The clinical features of the hepatic injury with bexarotene have not been described in any detail and case reports of hepatotoxicity have yet to be published. Nevertheless, the product label mentions hepatotoxicity and recommends prospective monitoring of routine liver tests.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名：贝沙罗汀

Compound:bexarotene

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

贝沙罗汀及其已知代谢物通过尿液排泄是次要的排泄途径（小于给药剂量的1%）。

Urinary elimination of bexarotene and its known metabolites is a minor excretory pathway (<1% of administered dose).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

经口服给药后，贝沙罗汀在大约两小时达到峰值浓度（Tmax）。在晚期恶性肿瘤患者中进行的研究表明，在治疗范围内单次给药近似线性，并且多次给药后积聚较低。在服用含脂肪的餐后给予75至300毫克剂量，与服用葡萄糖溶液后相比，血浆中贝沙罗汀的药时曲线下面积（AUC）和最大浓度（Cmax）分别高出35%和48%。贝沙罗汀与血浆蛋白高度结合（>99%）。尚未阐明贝沙罗汀结合的血浆蛋白，也尚未研究贝沙罗汀置换与血浆蛋白结合的药物的能力，以及药物置换贝沙罗汀结合的能力。

After oral administration, bexarotene is absorbed with a Tmax of about two hours. ...Studies in patients with advanced malignancies show approximate single dose linearity within the therapeutic range and low accumulation with multiple doses. Plasma bexarotene AUC and Cmax values resulting from a 75 to 300 mg dose were 35% and 48% higher, respectively, after a fat-containing meal than after a glucose solution. Bexarotene is highly bound (>99%) to plasma proteins. The plasma proteins to which bexarotene binds have not been elucidated, and the ability of bexarotene to displace drugs bound to plasma proteins and the ability of drugs to displace bexarotene binding have not been studied.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

bexarotene及其代谢物在2型糖尿病患者中的肾排泄被研究。bexarotene及其代谢物并未在尿液中以显著量排出。认为bexarotene主要通过肝胆系统消除。

The renal elimination of bexarotene and its metabolites was examined in patients with Type 2 diabetes mellitus. Neither bexarotene nor its metabolites were excreted in urine in appreciable amounts. Bexarotene is thought to be eliminated primarily through the hepatobiliary system.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29163990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C下保存；请避免加热。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Bexarotene
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
SR-11247
LGD-1069
4-[1-(5,6,7,8-Tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoic acid
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
非危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: SR-11247
别名
LGD-1069
4-[1-(5,6,7,8-Tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-
naphthalenyl)ethenyl]benzoic acid
: C24H28O2
分子式
: 348.48 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
恶心, 呕吐, 腹泻、潮红、颤抖、头晕。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
230 - 231 °C
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
不溶
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
恶心, 呕吐, 腹泻、潮红、颤抖、头晕。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

药理作用

蓓萨罗丁对肺和乳腺肿瘤具有抑制作用，但可能会导致高甘油三酯血症和高胆固醇血症。研究人员通过优化喷雾化制剂配方，显著改善了其化学预防效果，并且不会引起明显的毒性症状或增加血浆内甘油三酯或胆固醇浓度。该药物可通过均匀分布于小鼠肺实质中，调节体内微环境并增加肿瘤浸润T细胞的数量来发挥作用。

蕾萨罗丁的RNA测序显示，它可以调控多种癌症通路。

生物活性

Bexarotene（Targretin, LGD1069）是一种维甲酸，具有特定选择性作用于视黄酸X受体的能力，可用作口服抗肿瘤药，主要用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。

靶点

• RXR

体外研究

在CTCL细胞系（MJ、HUT78和11H）中，Bexarotene以剂量依赖性方式增加细胞亚G1群和膜联蛋白V结合，并抑制视黄醇X受体α和视黄酸受体α蛋白的表达。此外，它还减少存活蛋白水平、活化的caspase-3和切割的聚（ADP-核糖）聚合酶，但对Fas/ Fas配体和bcl-2蛋白表达无明显影响。

体内研究

在动物模型中，Bexarotene能显著防止ER阴性乳腺肿瘤形成，并且其毒性比天然存在的类视色素更低。在MMTV-erbB2小鼠中，该药物还能抑制浸润前乳腺病变的发展，如增生和癌的发展。

用途

Bexarotene是一种类维生素A激动剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  蓓萨罗丁 在 氯甲酸乙酯 、 三乙胺 、 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 1.5h， 以93%的产率得到(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯基)甲醇
  参考文献：
  名称：

  DRUG DERIVATIVES

  摘要：

  本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物通过是活性化合物的氧化还原衍生物与母体活性化合物相区别。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团已转化为另一组，在一项或多项反应中，这可以被认为代表氧化态的变化。我们通常将这些化合物称为氧化还原衍生物。发明中的衍生物可能与原始母体活性药物化合物仅通过单一步骤转换有关，或者可能通过包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤与之相关。在某些情况下，经过两个或更多转换后获得的官能团可能与母体活性化合物处于相同的氧化态（我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物定义中）。在其他情况下，发明的衍生物的氧化态可以被认为是与母体化合物不同的。在许多情况下，发明中的化合物本身就具有固有的治疗活性。在某些情况下，相对于母体化合物的相同靶点或靶点，这种活性与母体化合物针对该靶点或靶点的活性一样好或更好。

  公开号：

  US20130225594A1
• 作为产物：
  描述：

  4-[(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯 在 氢氧化钾 、 sodium amide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.67h， 生成 蓓萨罗丁
  参考文献：
  名称：

  Syntheses of isotopically labeled 4-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]benzoic acid (LGD1069), a potent retinoid x receptor-selective ligand

  摘要：

  LGD1069，4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-纳夫烯)乙烯基]苯甲酸，是首个进入临床试验的选择性维甲酸X受体(RXR)维甲酸，用于治疗皮肤病和癌症。为了研究生物特性，如受体结合、代谢和生物利用度，需要使用[13C]、[14C]和[3H]标记的LGD1069。本文描述了合成同位素标记LGD1069同系物的方法，以及[6,7-3H]-LGD1069和[3H]-9-顺维甲酸与RXR活性维甲酸的竞争结合数据的比较。最终的放射性标记产物，[6,7-3H]-LGD1069和3-[14C]-LGD1069的特定活性分别为56 Ci/mmol和49 mCi/mmol。[6,7-3H]-LGD1069的放射化学纯度为99.5%，而3-[14C]-LGD1069的放射化学纯度为99.0%。3-[13CD3]-LGD1069的化学纯度为99.0%。与已知维甲酸进行的竞争结合研究显示，当使用[6,7-3H]-LGD1069或[3H]-9-顺维甲酸作为放射性配体时，Kd值相似。

  DOI：

  10.1002/jlcr.2580360712

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：TAVARES FRANCIS XAVIER

  公开号：WO2016168118A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Novel compounds of formula (II) are disclosed. Compounds of formula (II) comprise ornithine derivatives or compounds that may metabolize to ornithine. Also disclosed are methods for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease using compounds of formula (II).

  公开了化学式（II）的新化合物。化学式（II）的化合物包括鸟氨酸衍生物或可能代谢成鸟氨酸的化合物。还公开了使用化学式（II）的化合物治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的方法。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。